A gombás fertőzések, amelyek felszíni mikózisok képében, illetve súlyos, életveszélyes invazív infekciók formájában is testet ölthetnek, világszerte több mint egymilliárd embert érintenek. Antimikotikumok ugyan rendelkezésre állnak, de számos esetben a velük szembeni rezisztencia határt szab a velük elérhető terápiás eredményeknek.

Az antimikrobiális rezisztencia jelentette fenyegetés valós és komoly veszélyt jelent, amire az Egészségügyi Világszervezet (WHO) is nyomatékosan felhívja a figyelmet. Annak ellenére, hogy az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia megelőzésére és letörésére már világszerte történnek lépések, kevesebb odafigyelést kap az antifungális szerekkel szembeni rezisztencia kérdése [1,2].

Hogyan válhat rezisztenssé egy gomba az antimikotikummal szemben?

Az antimikotikumokkal szembeni rezisztencia számos molekuláris mechanizmusra vezethető vissza, de valamennyi esetben a hatóanyag és a target, azaz a gomba bizonyos része közötti kölcsönhatás érintett.

Gyakori, hogy az antimikotikum kötőhelyén történnek genetikai változások (pl. az azolokkal szembeni rezisztencia esetén a lanoszterol-demetilázt kódoló génben), de az elérhető target túlzott mértékű expressziója is rezisztenciát eredményezhet. Több esetben a terápiásan hatásos hatóanyagszint csökkentése révén védekeznek a gombasejtek, például akkor is, amikor efflux révén szabadulnak meg a hatóanyagoktól (pl. azolok esetén) vagy a prodrug-aktiválódás folyamatát gátolják (pl. flucitozin esetén). [3].

Az antifungális rezisztencia a gazdaszervezetben vagy a környezetben alakul ki.

A gazdaszervezetben kialakuló rezisztenciára példaként hozható a HIV-fertőzöttek orális candidiasisa esetén alkalmazott, hosszú távon tartó flukonazol-kezelés, vagy a Candida albicans oesophagitis esetén történő, hosszabb ideig tartó kaszpofungin-kezelés [3].

A környezetben kialakuló rezisztencia esetén a kórokozó gomba már a humán szervezet megfertőzését megelőzően rezisztenssé válik egy vagy több antimikotikummal szemben, mégpedig azért, mert a környezetben fungicid-expozíciónak volt/van kitéve. A környezeti fungicid-expozíció egyre nagyobb arányú térnyerését olyan folyamatok és gyakorlatok támogatják, mint a mezőgazdaság és állattenyésztés fokozott mértékű antimikotikum-felhasználása vagy a klímaváltozás [3].

Érdemes szót ejteni a rezisztenciával szemben a toleranciáról is, amely részeként az antimikotikus hatóanyagra érzékeny gombák a minimális inhibitoros koncentráció (MIC) feletti antimikotikum-koncentrációknál is képesek a növekedésre. A tolerancia leggyakrabban a fungisztatikus hatóanyagokkal szemben léphet fel, így például egyes C. albicans izolátumoknál a flukonazollal szemben; azonban a tolerancia jelenség mindennapi terápiás gyakorlatra kifejtett hatása jelenleg nem ismert részleteiben [3].

Az antimikotikumokkal szembeni rezisztencia és súlyos következményei

A rezisztencia megjelenése és térnyerése nagy mértékben beszűkítheti a rendelkezésre álló gyógyszeres terápiás lehetőségeket.

Az antimikotikus kezelésekkel szemben korábban érzékenynek bizonyult patogének (pl. Aspergillus fumigatus) válnak rezisztenssé, illetve teljesen új fajok (pl. a Candida auris élesztőgomba) nyernek teret, amelyek többféle gombaellenes hatóanyaggal szemben is ellenállónak bizonyulnak.

Aggodalomra ad okot, hogy néhány gombafaj, például a C. auris, egyre gyakrabban bizonyul rezisztensnek a flukonazollal, az amfotericin B-vel, a vorikonazollal, továbbá a kaszpofunginnal szemben. A penészgombák közé tartozó Aspergillus fajoknál is leírták már a flukonazollal szembeni rezisztenciát. Mindez különösen veszélyes lehet a szisztémás gombás infekcióknál, amikor az invazív fertőzés a szívet, a tüdőt, az agyat, a szemet vagy egyéb szerveket érint. Az antimikotikumokkal szembeni rezisztencia a terápiás hatás elmaradásához, hosszabb ideig szükséges kórházi kezeléshez, a mortalitási adatok romlásához, költségnövekedéshez vezet [1,2].

Rezisztens kórokozók bőr- és körömgomba esetén

A gombaellenes szerekkel szembeni rezisztencia a felszíni mikózisoknál is jelen van. Ez azt jelenti, hogy bőr- vagy körömgomba esetén is fennáll a reális veszély, hogy az alkalmazott antimikotikus hatóanyag/készítmény – legyen szó topikális vagy szisztémás gyógyszeralkalmazásról – nem vezet az állapot javulásához.

A bőr és a köröm gombás fertőzését leggyakrabban fonalas gombák, a Dermatophytonok okozzák. A Dermatophytonok közé sorolt Trichophytonoknál is a rezisztencia növekvő gyakoriságáról számolnak be. Noha nem ez az általános eset, de előfordulhat, hogy a topikális antimikotikumok – úgy, mint efinakonazol vagy tavaborol – indukálják a rezisztencia kifejlődését Trichophyton rubrum esetén [4]. Úgy tűnik, hogy az azol típusú antimikotikumok, szemben az allil-aminokkal, a Dermatophytonok-nál indukálhatják a rezisztencia kialakulását [5]. Ghannoum 2016-ban megjelent közleménye arra mutatott rá, hogy míg az azolokkal szemben több esetben beszámoltak rezisztenciáról, addig az allil-aminokkal szemben csak egy esetben (terfinafin), illetve naftifin esetében nem jelent meg a vele szembeni rezisztenciával kapcsolatos publikáció Dermatophytonok okozta infekciók kapcsán [5].

Kihívást jelent és fokozott rezisztenciakockázattal jár a kevert gombás infekciók megjelenése és kezelése. Kevert fertőzéseknél a kórokozók között a fonalas gombán (Dermatophyton) kívül egy nem-Dermatophyton faj (valamilyen sarjadzógomba pl. Candida vagy valamilyen élesztőgomba) is jelen van [6].

A multirezisztens gombák még tovább nehezítik a helyzetet. A Trichophyton mentagrophytes/interdigitale, illetve a sarjadzógomba C. auris esetében is ismertek multirezisztens esetek.

Letörhető-e a jövőben az antimikotikumokkal szembeni rezisztencia?

A szisztémásan vagy topikálisan alkalmazott gombaellenes szerekkel szemben kifejlődő rezisztencia veszélyezteti az antimikotikus terápia eredményességét.

Egyre inkább szembesülni lehet azzal, hogy az első választásként alkalmazott antimikotikus szerre rezisztens lehet a fertőzést okozó gomba; és a rezisztencia egy másik antimikotikum alkalmazását teszi szükségessé.

A rezisztencia letörése érdekében – többek között – a WHO és az USA járványügyi szerve, a  CDC is globálisan összehangolt cselekvést, előírásszerű (nem aluldozírozott, és nem idő előtt abbahagyott) gyógyszeralkalmazást javasol [1,2]. Emellett, szükség esetén a szekvenciális kezelés, vagyis időben egymás után alkalmazott antimikotikus terápiák sora, a szisztémás és a lokális kezelések kombinálása, valamint a széles hatásspektrummal rendelkező antimikotikumok alkalmazása jön szóba. Számos esetben csak tenyésztéses mikrobiológiai vizsgálatot követően valósítható meg a sikeres terápia. Egyetértés mutatkozik abban is, hogy a rezisztencia letöréséhez új hatóanyagokra és innovatív kezelési eljárásokra lenne szükség [4,6].

Irodalomjegyzék

[1] https://www.cdc.gov/fungal/antifungal-resistance.html; 2023. júl. 25.

[2] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance; 2023. júl. 25.

[3] Fisher MC, Alastruey-Izquierdo A, Berman J, Bicanic T, Bignell EM, Bowyer P et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health. Nat Rev Microbiol 2022;20:557-571.

[4] Gupta AK, Venkataraman M. Antifungal resistance in superficial mycoses. J Dermatol Treat. 2021; https://doi.org/10.1080/09546634.2021.1942421

[5] Ghannoum M. Azole Resistance in Dermatophytes: Prevalence and Mechanism of Action. J Am Podiatr Med Assoc. 2016;106(1):79-86.

[6] Gupta AK, Renaud HJ, Quinlan EM, Shear NH, Piguet V. The growing problem of antifungal resistance in onychomycosis and other superficial mycoses. Am J Clin Dermatol. 2021;22:149-157.

Borítókép: Pharma Tribune, archív