Bevezetés
Az inzulin a szénhidrátok, a zsírok és a fehérjék anyagcseréjében fontos szerepet játszó hormon, amely a sejtnövekedésre és a sejtdifferenciálódásra is hatással van (1, 2). Anabolikus hormon, amely fokozza a glükóz felvételét és tárolását az izmokban és a zsírszövetben, fokozza a glikogénszintézist, gátolja a glükoneogenezist és a lipolízist a májsejtekben (1, 3). Az inzulin receptorához kötődve fejti ki hatását, mely számos intracelluláris kinázrendszer (foszfatidilinozitol 3-kináz – PI3K, Akt-1, Akt-2, mammalian target of rapamycin) aktivációját okozza, és ezen keresztül a vázizmokban és a zsírszövetben a GLUT4 glükóztranszporter sejtmembránba történő transzlokációját eredményezi (4). Az érfalban az inzulin a PI3K aktivációján keresztül fokozza a nitrogén-monoxid szintézisét, a mitogénaktivált protein kináz (MAPK) aktivációjának gátlásával pedig csökkenti az érfali simaizomsejtek proliferációját és a gyulladásos folyamatokat (5).
Az inzulinrezisztencia okai, tünetei, diagnózisa
Az inzulinrezisztencia (IR) kialakulásában genetikai tényezőknek és életmódi faktoroknak is jelentőségük van: a legfontosabb a modern életstílus, a magas kalóriatartalmú táplálkozás és a mozgásszegény életmód szerepe (6, 7). IR fennállásakor a glükóz nem kerül megfelelően felvételre a célszervekbe, ami a glükózanyagcsere zavarához vezet. Az IR lehet tünetmentes állapot, de változatos tüneteket is okozhat. Gyakran meddőség és irreguláris menzesz kivizsgálása kapcsán diagnosztizálják fertilis korú nőkben, de idősebbeket gyakrabban érint. Inzulinrezisztencia ugyanakkor normál testsúly mellett is fennállhat. A tünetei közé tartozik az étkezések után néhány órával jelentkező cukoréhség és álmosság, a testsúlycsökkentés nehezítettsége, irritabilitás, nőknél a fokozott szőrnövekedés és a hajhullás (8).
Az inzulinrezisztencia meghatározásának arany standard módszere az inzulin-glükóz „clamp”-módszer, melynek kivitelezése csak klinikai körülmények között lehetséges, ezért rutinszerű alkalmazására nincs lehetőség. A mindennapi gyakorlatban a legelterjedtebb módszer a 3 pontos OGTT vizsgálat, melynek során 0, 60 és 120 percnél mérünk glükóz- és inzulinszinteket. Az éhgyomri glükóz- és inzulinszintekből kerül kiszámításra a HOMA-IR (éhgyomri vércukorérték × éhgyomri inzulinérték/22,5), melynek 4 feletti értéke inzulinrezisztenciát jelez, a normál tartomány 2,5 alatti. Az OGTT során mért 120 perces inzulinérték 100 uIU/ml feletti értéke esetén beszélünk inzulinrezisztenciáról. Az inzulinrezisztenciának tehát nem feltétele az emelkedett vércukorérték, így nem tévesztendő össze a diabetes mellitussal, ahol a diagnózis az emelkedett éhomi és terhelt vércukorértékeken alapul (9).
Az obezitás szerepe az inzulinrezisztencia kialakulásában
Az utóbbi két évtized kutatásai bizonyították, hogy a zsírszövet nem egy egyszerű energiaraktár, hanem szervezetünk egyik legnagyobb endokrin szerve, mely számos parakrin és endokrin hatással rendelkező mediátort termel (10). A fehér zsírszövet nem egységes, a viszcerális zsírszövet hormontermelő aktivitása fokozott, megnövekedett mennyisége inzulinrezisztenciát okoz, míg a szubkután zsírszövet ilyen hatása kisebb mértékű. Ez eredményezi, hogy a hasi elhízásban (alma típusú kövérség) fokozott az inzulinrezisztencia előfordulása, és a metabolikus szindróma is gyakrabban fordul elő, mint a szubkután zsírszövet felszaporodásával járó csípőtáji elhízásban (körte típusú kövérség) (11, 12).
Az inzulin fokozza a szabad zsírsav és triacilglicerol szintézisét, csökkenti a lipolízist, fokozza a triglicerid felvételét a keringésből, és csökkenti az izmokban és a májban a zsírsav-oxidációt (13). IR-ben fokozott az adipocitákban a hormonszenzitív lipáz aktivitása és a lipolízis, ami megnöveli a plazma szabadzsírsav- (FFA) koncentrációját, és ezen keresztül a lipotoxicitást (14). A magas FFA-szint és részben a ceramid és diacil-glicerol (DAG) gátolja az inzulin jelátvitelét az inzulin receptor szubsztát-1 (IRS-1) szuppresszióján keresztül. Az IR és a lipotoxicitás egy magát erősítő folyamaton keresztül hozzájárul a proatherogén állapot kialakulásához (15).
Gyulladás és inzulinrezisztencia
Az IR és a zsírszövet expanziója fokozza a proinflammatorikus citokinek (TNF-a, IL-6, IL-1b, PAI-1, MCP-1, resistin és leptin) termelését, és csökkenti az adiponenktin szintjét (16). Mindez a zsírszövetben a proinflammatorikus M1 makrofágok felszaporodásához és az antiinflammatorikus M2 makrofágok csökkent arányához vezet (17). A fenti folyamatok felelősek az ún. alacsony grádusú gyulladásos állapot kialakulásáért.
Diszlipidémia
IR-ben az inzulin nem képes csökkenteni a májban a VLDL szekrécióját, ami fokozott VLDL-szintézishez és magas trigliceridszinthez vezet. Az IR-rel összefüggő diszlipidémia alacsony HDL- és megnövekedett small dens LDL szinttel jellemezhető (18). A hipertrigliceridémia és a magas small dens LDL koncentráció, illetve a miokardiális infarktus és a perifériás ateroszklerózis között erős korreláció figyelhető meg (19).
Oxidatív stressz
IR-ben a reaktív oxigéngyökök (ROS) fokozott termelése és a csökkent antioxidáns-aktivitás hatására fokozott oxidatív stressz figyelhető meg. Mindez megnöveli a glikációs végtermékek (advanced glycation product) termelését (20). Az ApoB100 ROS általi indirekt oxidációja oxLDL kialakulásához vezet, ami az endotél sejtekben fokozza a mátrix metalloproteinázok (MMP) termelését, és csökkenti az NO-termelést, ami vazokonstrikciót és protrombotikus állapotot eredményez. Az oxLDL a makrofágok scavenger receptorához kapcsolódva részt vesz a habos sejtek kialakulásban (21).
A barna zsírszövet jelentősége
Az energiafelhasználás fokozása a barna zsírszövet mitokondriumaiban elhelyezkedő „mitochondrial uncoupling protein”-en keresztül ígéretes módja lehet a testsúlyszabályozásnak (22). Mind a hideg expozíció, mind a fizikai aktivitás fokozza a fehér zsírsejtek barna zsírsejtekké való alakulását. Az ún. „browning” folyamata hormonális kontroll alatt van, a pajzsmirigyhormonok fokozzák, míg a kortizol gátolja azt (23, 24). Az izmokból edzés hatására felszabaduló irisin szintén elősegíti a browning folyamatát, és az izomsejtek barna zsírsejtekké való átalakulását is leírták (25). Érdekes adatokat közöltek arról is, hogy obezitásban a barna zsírszövet aktivációja gátolt, ami hozzájárul a pozitív energiamérleg és az inzulinrezisztencia kialakulásához (26).
Mitokondriális diszfunkció
Az utóbbi évtizedben vált ismertté, hogy IR-ben a vázizmok mitokondriális funkciója és ATP-termelő kapacitása csökkent (27). A zsírtöbblet fokozza a mitokondriumok hasadását és fragmentációját (28). A mitokondrium-diszfunkció a proinflammatorikus állapot és az oxidatív stressz következménye lehet a matabolikus szindrómával járó obezitásban (29). A csökkent zsírsav-oxidációs kapacitás fokozhatja a zsírsav-akkumulációt és a lipotoxicitást (27).
A mikrobiom jelentősége az inzulinrezisztencia kialakulásában
Egyre több adat áll rendelkezésre arról, hogy a bélmikrobiom fontos szerepet játszik a táplálékfelvételre adott metabolikus válaszban (30). Ezt támasztja alá az is, hogy a csíramentes állatok védettek a diétaindukált obezitással szemben (31). A humán mikrobiom nagyobb heterogenitása az obezitás alacsonyabb rizikójával társul, míg a kevésbé heterogén baktériumflóra mellett az obezitás magasabb előfordulási aránya észlelhető (32). A telített zsírban gazdag diéta a proinflammatorikus citokinek fokozott termeléséhez és szisztémás gyulladás kialakulásához vezet. Az ún. metabolikus endotoxémia nagyban hozzájárul a diétaindukált metabolikus anyagcserezavarokhoz, így az inzulinrezisztenciához is (33).
Az inzulinrezisztencia kezelési lehetőségei
Az IR kezelésében elsődleges az életmód-változtatás, azaz az alacsony szénhidráttartalmú, rostdús diéta, valamint a legalább heti 150 perc időtartamú, közepes intenzitású, vagy 75 perc időtartamú, nagy intenzitású testmozgás, illetve ezek kombinációja. Mindez csökkenti a testsúlyt, az inzulinrezisztenciát, és előnyösen befolyásolja a mikrobiom összetételét (34).
A növényi eredetű fehérjék és szénhidrátok bevitele jelentősen javítja az inzulinérzékenységet. A növényi alapú, kiegyensúlyozott étrend egyik legjobb példája a mediterrán diéta, mely zöldségekben, teljes kiőrlésű gabonában, magvakban, gyümölcsökben gazdag, és részét képezi az extra szűz olívaolaj is. Közepes mennyiségben tartalmaz tojást, tejterméket és fehér húsokat, és kis mennyiségben vörös húsokat és állati eredetű zsiradékot (34). A PREDIMED vizsgálat bizonyította a mediterrán diéta hatékonyságát a kardiovaszkuláris prevencióban (35). Egy másik vizsgálatban a fehérjedús diéta hatásosabban csökkentette az inzulinrezisztenciát, mint a mediterrán diéta, ezenkívül jobban javította a glikémiás variabilitást, és a mikrobiom összetételét is előnyösebben befolyásolta (36). Az utóbbi években az intermittáló éhezéssel járó diéták kerültek a figyelem középpontjába. Humán vizsgálatokban ezek a diéták hatásosan csökkentették a testsúlyt, és előnyösen befolyásolták az inzulinérzékenységet és a hipertóniát (37). A D3-vitamin-pótlás jelentőségét számos klinikai vizsgálat bizonyította. Mind a pancreas β-sejtek, mind az immunsejtek rendelkeznek D-vitamin-receptorral. A hatékony D-vitamin-pótlás javítja az inzulinérzékenységet és csökkenti a gyulladást (38).
A testmozgás betegségmegelőző szerepét már az ókorban felismerték. Kínai, finn és amerikai vizsgálatok igazolták, hogy a rendszeres testmozgás 46%-kal csökkentette a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulását. A diéta és a testmozgás kombinációja ugyanebben a tekintetben 58%-os csökkenést eredményezett. Az izomrostok összehúzódása metabolikus és mitokondriális adaptációt eredményez, amely fokozza az izmok glükózfelvételét és javítja az inzulinérzékenységet (39).
Gyógyszeres kezelés
Jelenleg az inzulinrezisztencia kezelésére nincs törzskönyvezett készítmény, azonban számos antidiabetikumnak van előnyös hatása az inzulinérzékenységre.
A metformin gátolja a hepatikus glükóztermelést, az intesztinális sejtekből történő lipidszekréciót, és fokozza a zsírsejtekben és vázizomsejtekben a zsírsav-oxidációt (40). A GLUT4 transzporter expressziójának növelésével fokozza a glükózfelvételt, 1-es típusú diabéteszes betegekben 32,5%-kal csökkentette az inzulinrezisztenciát (41).
A GLP-1 receptor agonisták hatásosan csökkentik a testsúlyt a hipoglikémia veszélye nélkül, javítják az inzulinrezisztenciát, csökkentik a nem alkoholos szteatohepatitiszhez társuló lipotoxicitást, a hepatikus és viszcerális zsírakkumulációt, továbbá előnyösen befolyásolják a PCOS-hez társuló inzulinrezisztenciát (42, 43). A Magyarországon forgalomban lévő készítmények közül a liraglutid és a szemaglutid szignifikánsan csökkenti a major CV-események előfordulását (44).
Az SGLT2-gátlók a glükózuria fokozása révén javítják a glikémiás kontrollt, csökkentik a BMI-t, előnyösen befolyásolják a lipidprofilt, az endotélfunkciót és az artériás vérnyomást (45). Az empagliflozin fokozza a fehér zsírszövet barnává való átalakulását, az M2 makrofágok aktiválásán keresztül csökkenti a zsírszöveti gyulladást, javítja az inzulinrezisztenciát és a β-sejt-funkciót (46). Az empagliflozin és dapagliflozin csökkenti a máj zsírtartalmát, a transzaminázok szintjét, a hepatikus IR-t és a máj fibrózisát (47, 48).
Összefoglalás
Az inzulinrezisztencia korunkban egyre nagyobb jelentőséggel bír, elsősorban a társbetegségek, a hipertónia, a diabetes mellitus, a diszlipidémia és a kardiovaszkuláris betegségek gyakoribb előfordulása és a fokozott CV-kockázat révén. Kialakulásában a genetikai tényezőkön túl elsősorban az életmódfaktorok szerepét kell kiemelni, a modern életstílussal együtt járó fokozott kalóriabevitel és csökkent fizikai aktivitás szerepe elsődleges. Diagnózisához a rutinvizsgálatokon túl az inzulinszintek meghatározására van szükség éhgyomri és posztprandiális állapotban. Tünetek fennállása esetén indokolt a fenti vizsgálatok elvégzése.
Az inzulinrezisztencia kezelésében nagy jelentősége van az életmód-változtatásnak, a diétás kezelésnek és a rendszeres fizikai aktivitásnak. Kiemelendő, hogy bár több antidiabetikum rendelkezik inzulinrezisztenciát javító hatással, jelenleg az inzulinrezisztencia kezelésére nincs törzskönyvezett készítmény. Az inzulinrezisztencia a fenti kezelés révén részben visszafordítható állapot, amivel csökkenteni lehet a társbetegségek kialakulását és a CV-rizikót.
IRODALOM
1. Haeusler RA, McGraw TE, Accili D. Biochemical and cellular properties of insulin receptor signaling. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:31–44. DOI: 10.1038/nrm.2017.89.
2. Yang Q, Vijayakumar A, Kahn BB. Metabolites as regulators of insulin sensitivity and metabolism. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:654–672. DOI: 10.1038/s41580-018-0044-8.
3. Qaid MM, Abdelrahman MM. Role of insulin and other related hormones in energy metabolism – A review. Cogent Food & Agriculture 2016;2:1267691. DOI: 10.1080/23311932.2016.1267691.
4. De Meyts P. Insulin and its receptor: structure, function and evolution. Bioassays 2004;26:1351–1362. DOI: 10.1002/bies.20151.
5. Ormazabal V, Nair S, Elfeky O, et al. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 2018;17:122. DOI: 10.1186/s12933-018-0762-4.
6. Popkin BM, Adair LS, Ng SW. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries. Nutr Rev 2012;70(1):3–21. DOI: 10.1111/j.175387.2011.00456.
7. Pataky Z, Bobbioni-Harsch E, Golay A. Open questions about metabolically normal obesity. Int J Obes (Lond) 2010;34(Suppl 2):S18–23. DOI: 10.1038/ijo.2010.235.
8. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22206-insulin-resistance
9. Gastaldelli A. Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings. Obesity (Silver Spring) 2022;30(8):1549–1563. DOI: 10.1002/oby.23503.
10. Esteve Ra`fols M. Adipose tissue: cell heterogeneity and functional diversity. Endocrinol Nutr 2014;61:100. DOI: 10.1016/j.endonu.2013.03.011.
11. Frayn KN. Visceral fat and insulin resistance – causative or correlative? Br J Nutr 2000;83:S71–S77. DOI: 10.1017/s0007114500000982.
12. Preis SR, Massaro JM, Robins SJ, et al. Abdominal subcutaneous and visceral adipose tissue and insulin resistance in the Framingham heart study. Obesity (Silver Spring) 2010;18:2191–2198. DOI: 10.1038/oby.2010.59.
13. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, et al. Insulin effects in muscle and adipose tissue. Diabetes Res Clin Pract 2011;93:S52–S59. DOI: 10.1016/S0168-8227(11)70014-6.
14. Lan YL, Lou JC, Lyu W, et al. Update on the synergistic effect of HSL and insulin in the treatment of metabolic disorders. Ther Adv Endocrinol Metab 2019;10:204201881 9877300. DOI: 10.1177/2042018819877300.
15. Ye J. Mechanisms of insulin resistance in obesity. Front Med 2013;7:14–24. DOI: 10.1007/s11684-013-0262-6.
16. Glass CK, Olefsky JM. Inflammation and lipid signaling in the etiology of insulin resistance. Cell Metab 2012;15:635–645. DOI: 10.1016/j.cmet.2012.04.001.
17. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest 2007;117:175–184. DOI: 10.1172/JCI29881.
18. Wu L, Parhofer KG. Diabetic dyslipidemia. Metabolism 2014;63:1469–1479. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.08.010.
19. Duran EK, Aday AW, Cook NR, et al. Triglyceride-Rich Lipoprotein Cholesterol, Small Dense LDL Cholesterol, and Incident Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol 2020;75:2122–2135. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.02.059.
20. Brieger K, Schiavone S, Miller FJ Jr, et al. Reactive oxygen species: from health to disease. Swiss Med Wkly 2012;142:w13659. DOI: 10.4414/smw.2012.13659.
21. Kattoor AJ, Pothineni NVK, Palagiri D, et al. Oxidative Stress in Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2017;19:42. DOI: 10.1007/s11883-017-0678-6
22. Giordano A, Frontini A, Cinti S. Convertible visceral fat as a therapeutic target to curb obesity. Nat Rev Drug Discov 2016;15(6):405–424. DOI: 10.1038/nrd.2016.31.
23. Martinez-Sanchez N, Moreno-Navarrete JM, Contreras C, et al. Thyroid hormones induce browning of white fat. J Endocrinol 2017;232(2):351–362. DOI: 10.1530/JOE-16-0425.
24. Ramage LE, Akyol M, Fletcher AM, et al. Glucocorticoids acutely increase brown adipose tissue activity in humans, revealing species-specific differences in UCP-1 regulation. Cell Metab 201;24(1):130–141. 1. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.06.011.
25. Cohen P, Spiegelman BM. Brown and beige fat: molecular parts of a thermogenic machine. Diabetes 2015;64(7):2346–2351. DOI: 10.2337/db15-0318
26. Trayhurn P (2016) Recruiting brown adipose tissue in human obesity. Diabetes 65(5):1158–1160. DOI: 10.2337/dbi16-0002.
27. Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes 2006;55(Suppl 2):S9–S15. DOI: 10.2337/db06-S002
28. Jheng HF, Huang SH, Kuo HM, et al. Molecular insight and pharmacological approaches targeting mitochondrial dynamics in skeletal muscle during obesity. Ann N Y Acad Sci 2015;1350:82–94. DOI: 10.1111/nyas.12863.
29. Bondia-Pons I, Ryan L, Martinez JA. Oxidative stress and inflammation interactions in human obesity. J Physiol Biochem 2012;68(4):701–711. DOI: 10.1007/s13105-012-0154-2.
30. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, et al. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science 2012;336(6086):1262–1267. DOI: 10.1126/science.1223813.
31. Cani PD, Delzenne NM. Gut microflora as a target for energy and metabolic homeostasis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007;10(6):729–734. DOI: 10.1097/MCO.0b013e3282efdebb.
32. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013;500(7464):541–546. DOI: 10.1038/nature12506.
33. Geurts L, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Gut microbiota controls adipose tissue expansion, gut barrier and glucose metabolism: novel insights into molecular targets and interventions using prebiotics. Benef Microbes 2014;5(1):3–17. DOI: 10.3920/BM2012.0065.
34. Muscogiuri G, Barrea L, Caprio M, et al. Nutritional guidelines for the management of insulin resistance. Crit Rev Food Sci Nutr 2022;62:6947–6960. DOI: 10.1080/104083 98.2021.1908223.
35. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, et al. PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med 2018;378:e34. DOI: 10.1056/NEJM oa1800389.
36. Tettamanzi F, Bagnardi V, Louca P, et al. A High Protein Diet Is More Effective in Improving Insulin Resistance and Glycemic Variability Compared to a Mediterranean Diet-A Cross-Over Controlled Inpatient Dietary Study. Nutrients 2021;13:4380. DOI: 10.3390/nu13124380.
37. Mattson MP, Longo VD, Harvie M. Impact of intermittent fasting on health and disease processes. Ageing Res Rev 2017;39:46–58. DOI: 10.1016/j.arr.2016.10.005.
38. Wimalawansa SJ. Associations of vitamin D with insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol 2018;175:177–189. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.017.
39. Ruegsegger GN, Booth FW. Health Benefits of Exercise. Cold Spring Harb Perspect Med 2018;8:a029694. DOI: 10.1101/cshperspect.a029694.
40. Szymczak-Pajor I, Wenclewska S, Sliwinska A. Metabolic Action of Metformin. Pharmaceuticals (Basel) 2022;15:810. DOI: 10.3390/ph15070810.
41. Snaith JR, Samocha-Bonet D, Evans J, et al. Insulin resistance in type 1 diabetes managed with metformin (INTIMET): Study protocol of a double-blind placebo controlled, randomised trial. Diabet Med 2021;38:e14564. DOI: 10.1111/dme.14564.
42. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. LEAN trial team. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, doubleblind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387:679–690. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X.
43. Han Y, Li Y, He B. GLP-1 receptor agonists versus metformin in PCOS: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2019;39:332–342. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.04.017.
44. Andrikou E, Tsioufis C, Andrikou I, et al. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials: An update. Hellenic J Cardiol 2019;60:347–351. DOI: 10.1016/j.hjc.2018.11.008.
45. Tentolouris A, Vlachakis P, Tzeravini E, et al. SGLT2 Inhibitors: A Review of Their Antidiabetic and Cardioprotective Effects. Int J Environ Res Public Health 2019;16(16):2965. DOI: 10.3390/ijerph1616 2965.
46. Xu L, Ota T. Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance: Focus on fat browning and macrophage polarization. Adipocyte 2018;7:121–128. DOI: 10.1080/21623945.2017.1413516.
47. Zhang Y, Liu X, Zhang H, et al. Efficacy and Safety of Empagliflozin on Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:836455. DOI: 10.3389/fendo.2022.836455.
48. He K, Li J, Xi W, et al. Dapagliflozin for nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2022;185:109791. DOI: 10.1016/j.diabres.2022.109791.
