A Science Advances folyóiratban augusztus 1-jén jelent meg a The Mount Sinai Hospital kutatóinak cikke, amelyben molekuláris szinten sikerült új betekintést nyerni a hangulat szabályozásában kulcsszerepet játszó 5-HT1A szerotonin receptor működésébe. Az új ismereteknek kiemelkedő jelentősége lehet új mentális egészségügyi kezelések kifejlesztése szempontjából. Az 5-HT1A szerotonin receptor a hagyományos antidepresszánsok, valamint számos újabb terápia célpontja is, de – bár klinikai jelentősége vitathatatlan – ez a receptor eddig kevéssé volt feltérképezett, molekuláris és farmakológiai tulajdonságainak nagy része feltáratlan maradt.
Ez a receptor olyan, mint egy vezérlőpult, amely segít szabályozni, hogy az agysejtek hogyan reagálnak a szerotoninra, egy kulcsfontosságú vegyületre, amely képes befolyásolni a hangulatot, az érzelmeket és a gondolkodást – nyilatkozta Daniel Wacker, a cikk első szerzője. – Eredményeink rávilágítanak arra, hogy ez a vezérlőpult hogyan működik – milyen kapcsolókat használ, hogyan finomhangolja a jeleket, és meddig terjednek működésének határai. Ez a mélyebb megértés segíthet jobb terápiák kidolgozásában olyan mentális egészségügyi problémák kezelésére, mint a depresszió, a szorongás és a szkizofrénia.
A kutatócsoport innovatív laboratóriumi technikák alkalmazásával felfedezte, hogy az 5-HT1A receptor eleve úgy van beprogramozva, hogy bizonyos sejtszintű jelátviteli útvonalakat előnyben részesítsen másokkal szemben – függetlenül attól, hogy milyen gyógyszert használnak megcélzására. A gyógyszerek azt azonban továbbra is befolyásolhatják, hogy ezek az útvonalak milyen erővel aktiválódnak. Például azt találták, hogy az asenapin (Saphris) antipszichotikum szelektíven aktivál egy specifikus jelátviteli útvonalat, mivel viszonylag gyenge aktivitást mutat a receptornál.
Ezen mechanizmusok részletesebb feltárása érdekében a kutatók laboratóriumban tenyésztett sejteken végzett kísérleteket kombináltak nagy felbontású krioelektron-mikroszkópiával, amely közel atomi felbontásban tárja fel a molekuláris struktúrákat. Munkájuk során arra összpontosítottak, hogy a különböző gyógyszerek hogyan aktiválják az 5-HT1A receptort, és hogy a receptor hogyan lép kölcsönhatásba a G-fehérjék néven ismert belső jelátviteli fehérjékkel.
Az 5-HT1A receptor által szabályozott különböző jelátviteli útvonalak a hangulat, az érzékelés és a fájdalom különböző aspektusaihoz kapcsolódnak. Ahogy a tudósok jobban megértik, hogy mely útvonalak aktiválódnak, és hogyan, képesek lesznek olyan gyógyszereket tervezni, amelyek meghatározott tüneteket vagy állapotokat kezelnek nem kívánt mellékhatások nélkül.
Munkánk molekuláris térképet ad arról, hogy a különböző gyógyszerek hogyan ‘nyomkodják a gombokat’ ezen a receptoron – aktiválva vagy elnémítva az agyműködést befolyásoló specifikus útvonalakat – fejtette ki a cikk társszerzője, Audrey L. Warren. – Ha pontosan megértjük, hogy ezek a gyógyszerek hogyan lépnek kölcsönhatásba a receptorral, elkezdhetjük megjósolni, hogy mely megközelítések vezethetnek hatékonyabb vagy célzottabb kezelésekhez, és ugyanígy azt is, hogy mely hatóanyagokról lehet sejteni, hogy nem fognak működni. Ez egy fontos lépés a pontosabb, kevesebb mellékhatással járó következő generációs terápiák megtervezése felé.
Különösen meglepő felfedezésként a kutatók rájöttek, hogy egy foszfolipid jelentős szerepet játszik a receptor aktivitásának regulációjában, szinte egy rejtett másodpilótaként működik. Ez az első alkalom, hogy ilyen regulátor szerepet figyeltek meg az emberi testben található több mint 700 hasonló receptornál. Ez a felfedezés azért lehet fontos, mert míg a jelenlegi antidepresszánsoknak gyakran hetekre van szükségük a hatás kifejtéséhez, a kutatók remélik, hogy az 5-HT1A jelátvitel pontosabb megértése segíthet megmagyarázni ezeket a késéseket, és gyorsabban ható alternatívák kidolgozásához vezethet.
Ez a receptor segíthet megmagyarázni, hogy a standard antidepresszánsok miért hatnak lassan – összegzett Wacker. – Azáltal, hogy molekuláris szinten megértjük a működését, könnyebb utunk lesz a gyorsabb, hatékonyabb kezelések tervezéséhez, nemcsak a depresszió, hanem az olyan állapotok esetében is, mint a pszichózis és a krónikus fájdalom. Ez a receptor egy kulcsfontosságú darabja a kirakósnak.
A kutatócsoport a következőkben a foszfolipid kofaktor szerepét tervezi alaposabban feltárni, és tesztelni, hogy a laboratóriumi eredményeik hogyan állják meg a helyüket összetettebb kísérletekben. Emellett azon is dolgoznak, hogy ezeket a felfedezéseket valós, használható vegyületekké, hatóanyagokká fordítsák le, amelyek a jövő pszichiátriai gyógyszereivé válhatnak.
(Fotó: archív/adobestock)
