Kétséges, hogy rövidülhet a gyógyszerfejlesztésre fordított idő és csökkenhetnek annak költségei – fogalmazott a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság (MGYT) gyógyszertechnológiai webinárium-sorozatának legutóbbi szakmai fórumán Bódis Attila, a Richter Gedeon NyRt. Készítményfejlesztési Főosztályának vezetője, aki 5 fejezetben foglalta össze a gyógyszeripar előtt álló legakutabb technológiai kihívásokat.

1. fejezet: versenyfutás az idővel

Célfotóval dől el, hogy az originális vagy a generikus cégek nyerik meg a piacokért folytatott versenyt – vázolta az első kihívást Bódis Attila, aki felidézett egy 2008-ban készült, az egyes iparágak jövőjét elemző tanulmányt, amelyben azt prognosztizálták, hogy 2020-ra drámaian megnő a gyógyszerfejlesztés sikeressége. Mindezt azzal indokolták, hogy addigra kétharmadára csökken a fejlesztési folyamatok ideje, szubsztanciálissá válnak a klinikai vizsgálatok, az infotechnológia segítségével mélyebb ismeretek állnak majd rendelkezésre a betegségek folyamatairól, és a „virtuális embernek” köszönhetően jobban nyomon követhetővé válnak a hatásfolyamatok.

Míg akkor az elemzők úgy vélték, hogy egy-egy gyógyszer fejlesztése 400-500 millió dollárba kerül majd, ma már tudjuk, hogy ez elérheti a 2,5 milliárd USD-t. A szabadalom bejelentéstől a forgalomba hozatalig akár 10-12 év is eltelhet, ez idő alatt pedig az oltalmi időszak is leketyeg.

Mindeközben szigorodtak a regulációs szabályok, növekedtek a gyártás költségei és az anyagárak, megváltozott a klinikai vizsgálatok gyakorlata, és extrém biztonsági szabályokat vezettek be, amelyek mind a drágulás irányába hatottak.

2. fejezet: a hatóanyagok feldolgozhatósága

A gyógyszergyártásban a jó oldódási tulajdonságú molekulák száma nem haladja meg a 20 százalékot, a többi készítménynél problémát jelent az oldódás és/vagy a felszívódás. Az új gyógyszermolekula-jelöltek jellemzően zsírosodnak, a gyógyszervegyületek többsége téglapor vagy magas lipofilindexű  zsírgolyó. Míg a zsírgolyó típusú készítményeket a molekulák elválasztásával lehet felszívódásra alkalmassá tenni, a téglapor típusúaknál durvább aprítási technikákat kell alkalmazni.

Bár számos, jobb oldékonyságot és felszívódást eredményező eljárás áll rendelkezésre, ám ezek a technológiák meglehetősen drágák. Míg az oldhatóság pH-érték változtatásával, vagy emulgeáló eljárások alkalmazásával érhető el, a felszívódás javítására óriási költséget jelentő speciális liposzómákat kell bevetni, vagy biztosítani a fagyasztva szállítást.

3. fejezet: extrém műszaki követelmények

Egyre növekszik a nagy biológiai aktivitású hatóanyagok száma, amelyek előállítása során a legkisebb anyagmennyiség kiáramlása is nagy kockázatot jelent az ott dolgozók számára. Ezért a munkahelyeken is szigorú szabályokat vezettek be, amelyek betartása, a fel- és továbbdolgozáshoz szükséges műszaki beruházások költsége drágítják a gyártási folyamatot.

A dedikált, hatóságilag ellenőrzött gyártóhelyeken alkalmazott technológia – pl. légtechnikai berendezések – mellett a munkavégzéshez szükséges speciális védőruházat nemcsak sokba kerül, hanem a tisztítása is komoly összegeket emészt fel. A készítmények előállítása során stabilitási nehézségek is felmerülhetnek, ezért körültekintő és kíméletes gyártási eljárásokat kell alkalmazni.

Az előállítási költségeket tovább tetézi a szennyvizek, oldószerek és veszélyes hulladékok kezelése, ami az gyártás átfutási idejét is jelentősen növeli.

A nagy potenciálú vegyületek háromnegyedét az onkológiai készítményekben alkalmazzák, amelyekből 25 milliárd USD árbevételt realizál a hatóanyaggyártás és fejlesztés, ezért ezek számossága egyre nő, jövő évtizedben megduplázódik – prognosztizálta Bódis Attila.

4. fejezet: a titándioxid-kérdés

A számos pozitív tulajdonsággal rendelkező titándioxid „régi ismerős” a gyógyszergyártásban, a jó fényszűrő és portalanító hatás mellett vékony, fényes bevonatot biztosít az orális készítmények előállítása során, mintegy 90 ezer készítmény törzskönyvében szerepel, mint összetevő.

A titán-dioxidnak univerzális alternatívája nincs, ám mivel felmerült, hogy mutagén hatása lehet, kivezetnék a gyógyszergyártásból (az élelmiszerek esetében ez már tavaly meg is történt). Míg az Európai Unió országai szubjektíven állítják, hogy titán-dioxid súlyos problémakör, Kína és Oroszország egyáltalán nem foglalkozik a kérdéssel, az Egyesült Államok, Japán és az ázsiai régió jelentős része kivár. A realitás talaján Bódis Attila szerint az Egyesült Királyság és Kanada áll, ahol a hatóságok álláspontja az, hogy a titán-dioxid toxikológiai kockázata „egyes készítmények esetén” viszonylag alacsony.

Mindeközben a gyógyszeripar aktívan foglalkozik a kérdéssel, hogy megtalálják a megfelelő alternatívát, a bevonat- és titándioxid gyártók részéről erős a lobbi, hogy ne vezessék ki az adalékanyagot. A kivezetés költségigényét még számítják, azonban akár az is előfordulhat, hogy egyes gyógyszerek – ideiglenesen – akár le is kerülhetnek a gyógyszerkincs palettáról.

A titán-dioxid kalcium-magnéziumkarbonát kombinációkkal, talkummal, egyes keményítőfajtákkal pótolható, de kémiai stabilitás szempontjából ezek a bevonatok kritikusak lehetnek, és meg sem közelítik a titán-dioxid előnyös tulajdonságait. Bár laborkörülmények között viszonylag egyszerű megoldani a pótlást, nagy mennyiségben már nem, és akár háromszoros bevonatolásra is szükség lehet, ami jelentősen megdrágítja a készítmények előállítását.

5. fejezet: a nitrózamin-probléma

A nitrózamint potenciálisan mutagén anyagként írták le már a 70-es években, a jelenlegi gyógyszerkincs 40 százaléka tartalmazza a vegyületet, azok a készítmények, amelyek alkalmazásakor bizonyos körülmények – például savas környezet – és hatóanyag-tulajdonságok mellett nitrózó vegyület keletkezik. Az unió és az Egyesült Államok gyógyszerhatóságai a veszélyeztetett készítmények listájára vették a nitrózamint, később az EMA a listát 58 új hatóanyaggal bővítette.

Az FDA mintegy másfél hónappal ezelőtt adta ki azt a guideline-t, amely tartalmazza azt a képletet, amelynek segítségével minden egyes gyógyszervegyület esetében meg kell adni, mennyi potenciális nitrózamint tartalmaz. A mért eredmények szerint a készítményeket 5 kategóriába sorolják. Mindez a gyógyszeripar számára nagy analitikai kihívást jelent, hiszen egy gramm anyagot kell keresni ezer tonnában. A nitrózó vegyületek keletkezésének okát nemcsak a hatóanyagban, hanem a segédanyagokban is mérni kell, kiszámítva azt is, hogy ehhez például a csomagolóanyagok gyártása még mennyit tesz hozzá. Ha valaki este kiül a teraszra egy üveg sörrel, megiszik egy kávét, és elszív mellé egy cigarettát, máris  25 ezer nanogrammnyi nitrózamint vett magához aznap. A gyógyszereknél az engedélyezett maximális mennyiség 18 nanogramm naponta – tette hozzá példaként Bódis Attila.

Mindezek együttesen magyarázzák, hogy a korábbi prognózisokkal szemben miért nem lett olcsóbb a gyógyszerek előállítása, és rámutatnak arra is, hogy a gyártás során sem az időn sem a költségeken nem fognak tudni jelentősen spórolni a gyártók a jövőben sem.

Fotó: archív