A most közölt preklinikai vizsgálatban egy ausztrál kutatócsoport egy új vírusellenes vegyületet vizsgált: ez az új antivirális vegyület a vírus papainszerű proteáz enzimét (PLpro) veszi célba, potenciálisan egy korai fázisú gyógyszerjelöltet jelenthet a hosszú Covid-19 első közvetlen kezelésére, reményt adva azoknak a millióknak, akiknek mindennapi életére hatással van ez a betegség. A legtöbb már ma is létező kezelés a vírus fő proteázára (Mpro; main protease) összpontosít, de egy másik vírusenzim, a PLpro (papain-like protease) is döntő szerepet játszik a vírus szaporodásában és az immunválasz elfojtásában. Ennek ellenére a PLpro továbbra méltánytalanul is alulhasznált gyógyszercélpont.
A SARS-CoV-2 vírus PLpro enzimét célzó új vírusellenes szer kifejlesztése érdekében a kutatók több mint 400 ezer kismolekulát vizsgáltak át egy nagy átmenőteljesítményű, a PLpro aktivitásának kimutatására tervezett teszt segítségével. Összesen 16 ígéretes vegyületet azonosítottak, és a kötődés és a szelektivitás értékelésére felületi plazmon-rezonancia segítségével tovább validálták.
A csoport a legígéretesebb jelöltet, a WEHI-P1-et a kémiai szerkezetének megváltoztatásával továbbfejlesztette, és létrehozta a WEHI-P4-et, amely erős aktivitást mutatott a laboratóriumi biokémiai, sejtes és vírusellenes tesztekben. A vegyület kötődési mechanizmusát röntgenkrisztallográfiával határozták meg, és megállapították, hogy a vegyület a PLpro egy új, a meglévő gyógyszerek által nem használt kötőzsebéhez kapcsolódik.További szerkezeti finomítások vezettek a WEHI-P8-hoz, amely kedvező farmakológiai tulajdonságokat mutatott, beleértve a hatékony PLpro-gátlást, a jó biológiai hozzáférhetőséget és a humán enzimekkel való minimális kölcsönhatást, amely mellékhatásokat okozhat.
A kutatók ezután a WEHI-P8-at a Covid-19 preklinikai egérmodelljeiben tesztelték, köztük enyhe és súlyos betegséget mutató modelleken, valamint egy olyan egérmodellen is, amely igen élethűen utánozta a long-COVID tüneteit. A vizsgálat magatartásvizsgálatot és szövettani elemzést is bevontak a kognitív funkciók és a fertőzésből való felépülést követő szervspecifikus patológia értékelésére.
