Kutatók fontos összefüggést tártak fel az emlődaganatok genetikai különbségei és a CDK4/6‑gátlókkal szembeni gyógyszerrezisztencia kialakulása között. Az eredmények arra utalnak, hogy a daganat teljes genetikai profiljának elemzése előre jelezheti, mely betegekben alakulhat ki terápiarezisztencia, és milyen biológiai mechanizmusok állhatnak ennek hátterében. Ez jelentős előrelépést jelent a kezelésre adott daganatos válaszok megértésében és előrejelzésében.
A kutatók hangsúlyozták, hogy ez az első olyan átfogó genomikai elemzés, amely az öröklött és a szerzett genetikai eltérések együttes vizsgálatával képes előre jelezni a rezisztencia pontos biológiai útvonalát még a kezelés megkezdése előtt.
A CDK4/6‑gátlókat kapó emlőrákos betegek egy részénél idővel rezisztencia alakul ki, és mintegy 10%-uknál ez az RB1 tumorszuppresszor gén elvesztésével függ össze. A kutatás két olyan figyelmeztető jelet azonosított, amelyek már a kezelés előtt utalhatnak erre a kockázatra: egyrészt a DNS‑hibajavítás zavara, különösen a homológ rekombinációs defektus (HRD), másrészt a daganat kiindulási genetikai mintázata, amely előrevetítheti az RB1 gén elvesztésének valószínűségét. Ezek az új ismeretek egyrészt lehetővé teszik a magas kockázatú daganatok korai felismerését, másrészt a terápiás döntéshozatal során a korábbiaknál jobban személyre szabott kezelést eredményezhetnek.
A most közölt ismeretek alapján már meg is kezdődött az EvoPAR‑Breast01 elnevezésű, globális, randomizált fázis III. vizsgálat, amelyben frissen diagnosztizált, ER‑pozitív, HRD‑pozitív, áttétes emlőrákos betegek vesznek részt. A vizsgálat fő kérdése, hogy a HRD‑t célzó kezelések CDK4/6‑gátlók helyetti első vonalbeli alkalmazása hatékonyabb eljárásnak bizonyulhat-e magas kockázatú betegek körében.
A több mint 5800 beteg genetikai adatainak elemzése során kiderült, hogy a BRCA2 gén öröklött mutációját hordozó betegek nagyobb valószínűséggel szereznek további eltéréseket az RB1 génben, és rosszabbul reagálnak a standard CDK4/6‑gátló alapú terápiára. Azoknál a daganatoknál, amelyek már a kezelés előtt csak egyetlen RB1 allélt hordoznak, sokkal gyakoribb a gén teljes elvesztése a terápia hatására. A háttérben álló DNS‑hibajavítási zavarok – különösen a HRD – tovább fokozzák ezt a folyamatot. Preklinikai modellekben a PARP‑gátlók hatékonyabbnak bizonyultak HRD‑pozitív daganatokban, mint a CDK4/6‑gátlók.
