A diagnosztikai és terápiás lehetőségek bővülésével párhuzamosan nő az idősek aránya a populációban. Az életkilátást kardio- és cerebrovaszkuláris, metabolikus és neoplasztikus betegségek közismerten rontják, de reális cél a fizikai, a szellemi és a szociális aktivitás élethosszig tartó megőrzése. Az immunrendszer öregedése (immunosenescence) a védelmi funkciók természetes hanyatlásával és fokozott infekcióhajlammal jár (1). Az idős immunrendszert krónikus gyulladás jellemzi (inflamm-aging) (1. ábra). Az ekkor induló autoimmun betegségek klinikai és immunszerológiai jellemzői eltérhetnek a fertilis és a perimenopauzális korban megszokottaktól. A diagnosztikai és terápiás megítélést tovább nehezítik a gyakori társbetegségek és azok kombinációi, a kapcsolódó kezelések toxicitása és mellékhatásai, valamint a krónikus veseelégtelenség és a mentális hanyatlás. 

1. 1. ábra. Az immunrendszer öregedése, immunosenescence és inflamm-aging (1)

Az immunöregedés fő mechanizmusai

Időskorban az immunrendszer szerkezeti és funkcionális változásai több szinten zajlanak. A csontvelő hemopoetikus őssejtjeinek, illetve az újraképzett fehérvérsejteknek a szerkezete és működése módosul. A szekretált proteinek minősége megváltozik, időskorra jellemző szekretoros fenotípusra (senescence associated secretory phenotype, SASP) vált, amely kemokineket, proinflammatorikus citokineket, növekedési faktorokat, proteázokat (például mátrix-metalloproteináz, MMP), lipid metabolitokat, illetve miRNS-t tartalmaz (2). Az idősek mikrobiális környezete (bőr-, száj-, bélflóra) is módosul. Mindez kedvez a saját szerkezeti elemek károsodásának, a krónikus gyulladásnak, a neovaszkularizációnak és a tumorsejtek képzésének. 

Az öregedő csontvelői HSC-k alacsonyabb önmegújító és regenerációs potenciállal, fokozódó myeloid irányú polarizációval működnek. Az innate, velünk született immunitás szerkezeti elemei pedig túlsúlyba kerülnek. Továbbá gyorsabb a monocita-makrofág és a neutrofil önmegújítás, emelkednek a proinflammatorikus citokinszintek (TNF-α, Il-1, IL-6). Csökken a kemotaktikus, a sejtadhéziós képesség, zavart a fagocitaaktivitás és az autofágia. A természetes ölősejtek aránya növekszik, de citotoxikus képességük mérséklődik. Az adaptív immunitásban csökken a T- és B-sejtek regenerációja, nő a memóriasejtek aránya az effektorokkal szemben, szűkül a T- és B-sejt-repertoár diverzitása és receptorexpressziója, gyengül az antitestválasz és a sejtek közötti kommunikáció (2. ábra) (3). Az oxidatív stressz fokozódik, mitokondriális diszfunkció is fellép. A tartós gyulladás elősegíti a fibrózis kialakulását olyan szervekben, mint a tüdő és a vese, ami hosszú távon szervi elégtelenséghez vezethet.

2. ábra. Az idős immunrendszer általános változásai (3)

Fókuszban az RA és az SLE

A 2024-ben az Anti-Aging Eastern Europe folyóiratban megjelent összefoglaló az egyes autoimmun-gyulladásos reumatológiai betegségek időskori sajátosságait vizsgálta (4). A legtöbb adat a rheumatoid arthritisre (RA) és a szisztémás lupus erythematosusra (SLE) vonatkozik, különös tekintettel a biológiai terápiák fejlesztésének ütemére. A 60 év feletti betegségkezdetű páciensek új nómenklatúra szerint Elderly-Onset Rheumatoid Arthritisben, azaz EORA-ban, illetve Late-Onset SLE-ben (LSLE) szenvednek. A Sjögren-betegség (SjD), az idiopátiás inflammatorikus miopátiák (IIM) és a szisztémás szklerózis (SSc) időskori formáit az irodalom szintén Late-Onset megkülönböztetéssel javasolja alkalmazni. A RA-s betegek egyharmada, az Egyesült Államokban pedig egynegyede tartozik az EORA-alcsoportba. Az idős populációban a RA előfordulási gyakorisága (2%) meghaladja a fiatalabbakét (Young-Onset RA, YORA), amely 0,5–1%. Időseknél nem figyelhető meg női dominancia, szemben a YORA-val, ahol a nő-férfi arány háromszoros. Az EORA hirtelen és súlyos általános tünetekkel (fáradtság, fogyás, láz) kezdődik, nem ritka a nagy, proximális ízület érintettsége, a polymyalgia rheumaticaszerű klinikum sem. Az EORA radiológiai vizsgálata során a korai, két éven belül kialakuló csonteróziók gyakoribbak, az MRI panaszmentes kisízületekben is synovitist mutathat. 

Az Európai Reumatológus Társaság (EULAR) a rossz radiológiai prognózist előrevetítő tényezők közé sorolja a kezdeti ACPA-pozitivitást, a gyorsult vérsüllyedést, a magas betegségaktivitást (DAS28), illetve a 12. hétig terápiára nem reagáló, vagy a 24. hétig alacsony betegségaktivitást el nem érő eseteket. YORA-ban a fokozatosan kialakuló szimmetrikus, polyarticularis forma, időseknél az oligoarticularis megjelenés dominál. Ritka a szubkután reumatoid csomók kialakulása. Az EORA magasabb betegségaktivitású, a gyulladásos, akutfázis-markerek (We, CRP, a fehérvérsejtszám, az abszolút neutrofilszám, az IL-6 és a TNF-α) szintje jól korrelál a PRO- (Patient Reported Outcome) értékekkel. YORA-ban a reumatoid faktor (RF) pozitivitása gyakoribb, EORA-ban magasabb anticitrullinált proteinantitest (ACPA) titerek jellemzőek. Friss kutatási eredmények eltérő genetikai hátteret is valószínűsítenek a két alcsoport esetében (HLA-DRB1*01 és 04). EORA-ban gyakoribb a társbetegségek, mint például a hipertónia, diabetes mellitus, iszkémias szívbetegség, oszteoporózis, illetve depresszió előfordulása a fiatalokhoz képest, ezért időseknél elengedhetetlen a multidiszciplináris ellátás (5). 

Terápiás célok és megfontolások időskorban

A terápiás célok megegyeznek a két korcsoportban: remisszió vagy alacsony betegségaktivitás elérése, radiológiai progressziógátlás és a funkcionalitás elérése mindkét esetben fontos. Az idősek esetében a nemszteroid gyógyszerek használatának aránya alacsonyabb, tekintettel a gyakori vesefunkció-beszűkülésre és a gasztrointesztinális komorbiditásokra. A kortikoszteroidok indítása jellemzően később, alacsonyabb kezdő és fenntartó dózisokkal történik EORA‑ban, a monoterápia és a szteroiddependencia ritkább. A hagyományos szintetikus betegségmódosító szerek (DMARD) monoterápiában való alkalmazása vagy két csDMARD kombinációja EORA-ban ritka, az időskori rosszabb máj- és veseműködés, valamint a mellékhatások összeadódásának lehetősége miatt. A hidroxi-chloroquin (HCQ) és a methotrexate (MTX) gyakrabban, az EORA-betegek 85%-ánál, a sulfasalazin (SSZ) és a leflunomid (LEF) ritkábban kerül bevezetésre, de jól tolerálhatóak idősek által is. A HCQ-nak a betegségaktivitás mérséklésén túl további kedvező hatásokat is tulajdonítanak, például a kardiovaszkuláris betegségek, a krónikus veseelégtelenség, a nem alkoholos zsírmáj és a diabetes mellitus kockázatának csökkenését, valamint kedvezőbb mortalitási mutatókat. Az MTX bevezetésének kontraindikációi a romló vesefunkciós paraméterek és a hypalbuminaemia, ilyenkor javasolt interleukin-6-inhibitor (IL-6i) biológiai terápia megfontolása, amely monoterápiában is megfelelő hatásosságot biztosíthat (6). 

A patomechanizmust célzó biológiai terápiák EORA‑ban később terjedtek el, de hatékonyságuk összességében hasonló. A tumornekrózisfaktor- (TNF) inhibitorok rövid betegségtartam után, biológiailag naiv EORA-pácienseknél alkalmazva jobb hatékonyságot értek el, mint YORA-ban, de valószínűbb, hogy nem a beteg életkora, hanem a betegség lefolyásának hossza a döntő ez esetben. Az interleukin‑6‑gátló tocilizumabbal és az anti‑CD20 rituximabbal szerzett tapasztalatok EORA‑ban enyhén alacsonyabb hatékonyságot jeleznek. A finanszírozási protokollok miatt a célzott szintetikus DMARD Janus-arcú kináz inhibitorokra (JAKi) nézve van a legkevesebb összegyűlt adat. Effektivitásuk hasonló a YORA-ban megszokotthoz, de dohányos vagy egyéb kardiovaszkuláris rizikótényezőkkel rendelkező páciensnek nem, vagy csak csökkentett dózisban adhatók, elkerülve a major kardiovaszkuláris események (MACE) kialakulását. Függetlenül a terápia formájától, a gyógyszermellékhatások, a MACE-k, az infekciók (például herpes zoster reaktiváció) és a malignitás magasabb előfordulási gyakoriságával kell számolnunk EORA-ban, melyek erős összefüggést mutathatnak a kezelt egyének komorbiditásaival, máj- és vesefunkciójával, fizikai és mentális toleranciájával (6).

Kiemelt kórképek: LSLE, Sjögren-betegség, IIM és SSc

Late-Onset SLE-ről akkor beszélünk, ha a diagnózis az 50. életév után születik. Az SLE előfordulása földrajzi helytől függően a teljes populációban 2–20%, a geriátriai betegek körében pedig 3%. A női dominancia LSLE-ben 4:1-re csökken, a klinikai kép enyhébb, mint a fiatalkori SLE-ben. A bőrtünetek jellemzően a szubakut és a krónikus cutan lupus körébe tartoznak (papulosquamosus forma, lupus tumidus és profundus), míg az akut cutan lupus ritkább. Kevésbé jellemzőek a súlyos általános tünetek, az anémia és a thrombocytopenia. LSLE-re elsősorban arthralgia, nem erosiv polyarthritis, serositisek (pleuritis, pericarditis, peritonitis) és depresszió jelenléte utal. A lupus nephritis előfordulása ritkább, de gyorsabban vezet krónikus veseelégtelenséghez, szövettanilag a IV. osztályú glomerulonephritis a leggyakoribb. A dupla szálú DNS (dsDNA) ellenes antitestek szintje általában magasabb, míg az anti-Smith antitestek szintje alacsonyabb ebben a korcsoportban. A HCQ és a szteroidhasználat mértéke, hatékonysága hasonló a fiatalkori SLE-hez, a kedvezőbb LSLE klinikai kép, az alacsonyabb betegségaktivitás azonban ritkán indokol egyéb csDMARD- (cyclophosphamid, azathioprin) használatot (7). 

A késői kezdetű Sjögren‑betegség prevalenciája körülbelül 3%, kevesebb nyálmirigyduzzanattal, ugyanakkor markánsabb xerostomiával jár. A hyper-gammaglobulinaemia és a leukopenia LSjD-ben ritkább, az interstitialis tüdőbetegség és a malignus lymphoma kockázata az életkor előrehaladtával nő; a lymphoma szempontjából kockázatot jelez a nyálmirigyduzzanat, az alacsony C4‑szint és a férfi nem. A kezelési terv felállításakor célszerű a szteroidterhelés mérséklése a cataracta fokozott rizikója miatt (4). 

Az idiopátiás inflammatorikus miopátiák (IIM) idős- és fiatalkori klinikai megjelenése hasonló. A késői formákban gyakoribb a heliotrop rash, a V-jel és a diszfágia, s egyértelműen gyakrabban áll a háttérben valamilyen malignus tumor, egyidejű transzláció inicializáló faktor (TIF1ɣ) elleni antitest megjelenésével. LIIM-ben magasabbak az akutfázis-markerszintek, ugyanakkor alacsonyabb izomenzim, kreatin-kináz (CK) értékkel számolhatunk. A terápiában a cyclophosphamid ritkább alkalmazása jellemző (4, 8). Khsitij J. és munkatársai a sarcopenia és az IIM közötti kapcsolatot az inflamm-aging mechanizmusban látják (9).

A szisztémás szklerózis (SSc) esetek mintegy egytizedében időskorban kezdődik az autoimmun folyamat. Ezekben az esetekben kevesebb musculoskeletalis tünet, kevesebb digitális iszkémia, illetve oesophagus dysmotilitás, míg gyakoribb kardiális érintettség és pulmonális arteriás hipertónia (PAH) tapasztalható, ezért ezek a betegek szorosabb követést igényelnek. LSSc esetén gyakoribb a centromer elleni és a Th/T0 ribonukleoprotein elleni antitest, míg az anti-RNS-polimeráz III elleni antitest előfordulása csökken. A terápiás különbségek jelenleg vizsgálat alatt állnak (10). 

Összefoglalás

Mindezek alapján kiemelten fontos, hogy klinikailag releváns tünetek együttes fennállásakor 60 éves kor felett is gondoljunk a szisztémás autoimmun kórképek lehetőségére. Az időskori formák klinikai képe ugyanis jelentősen eltérhet a fiatalabb korban megszokottól, ami diagnosztikai késedelemhez, és ezáltal a kezelés megkésett megkezdéséhez vezethet, potenciálisan súlyos funkcionális és strukturális károsodásokat okozva. Erős gyanú esetén a beteget érdemes immunológiai szakellátást végző centrumba irányítani. Az időben felállított diagnózist követően a páciens korának és társbetegségeinek megfelelő, egyénre szabott kezelési terv javíthatja az életkilátásokat, az életminőséget és a mortalitási mutatókat.

IRODALOM

1. Agrawal R, Hu A, Bollag WB. The Skin and Inflamm-Aging. Biology (Basel) 2023 Nov 2;12(11):1396.
2. Li X, Li C, Zhang W, Wang Y, Qian P, Huang H. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduct Target Ther 2023 Jun 8;8(1):239.
3. Hohman LS, Osborne LC. A gut-centric view of aging: Do intestinal epithelial cells contribute to age-associated microbiota changes, inflammaging, and immunosenescence? Aging Cell 2022 Sep;21(9):e13700.
4. Željka K, Šimac A, Marović KF. Autoimmune Inflammatory Rheumatic Diseases In The Elderly. Anti-Aging Eastern Europe, December 2024;3(4):184–193.
5. Sugihara T, Ishizaki T, Hosoya T, Iga S, Yokoyama W, Hirano F, Miyasaka N, Harigai M. Structural and functional outcomes of a therapeutic strategy targeting low disease activity in patients with elderly-onset rheumatoid arthritis: a prospective cohort study (CRANE). Rheumatology (Oxford) 2015 May;54(5):798–807.
6. Pavlov-Dolijanovic S, Bogojevic M, Nozica-Radulovic T, Radunovic G, Mujovic N. Elderly-Onset Rheumatoid Arthritis: Characteristics and Treatment Options. Medicina (Kaunas) 2023 Oct 23;59(10):1878.
7. Gokcen N, Cefle A. Clinical Features of Late-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Anti-Aging Eastern Europe, 2024;3(2):87–95.
8. Zhou B, Li S, Xie X, Xu S, Li F, Long L. Clinical features and risk factors of lung cancer in elderly patients with dermatomyositis. Thorac Cancer 2023 May;14(13):1171–1178.
9. Jagtap K, Hoff LS, Conticini E, Naveen R, Gupta L. Inflammaging In Muscle: The Missing Link Between Sarcopenia and Idiopathic Inflammatory Myopathies. Anti-Aging Eastern Europe, 2022;1(1):63–72.
10. Moinzadeh P, Kuhr K, Siegert E, Mueller-Ladner U, Riemekasten G, Günther C, Kötter I, Henes J, Blank N, Zeidler G, Pfeiffer C, Juche A, Jandova I, Ehrchen J, Schmalzing M, Susok L, Schmeiser T, Sunderkoetter C, Distler JHW, Worm M, Kreuter A, Krieg T, Hunzelmann N. Registry of the German Network for Systemic Scleroderma. Older age onset of systemic sclerosis – accelerated disease progression in all disease subsets. Rheumatology (Oxford) 2020 Nov 1;59(11):3380–3389.

(Kép forrása: Medical Tribune)