A kardiorenális szindrómák hagyományos osztályozása magában foglalja a kezdeti betegség (pl. akut vagy krónikus szívelégtelenség) azonosítását, amely egy második betegséget (pl. akut vagy krónikus vesebetegség) eredményez. Ezért ezek a szindrómák mind akut, mind krónikus formában jelentkezhetnek. A legjobb diagnózis eldöntése az elsődleges, majd a másodlagos betegség kialakulásának időkeretére vonatkozó információktól függ. A legegyszerűbb elemzés azt feltételezi, hogy ez egyirányú folyamat. Krónikus betegségekben szenvedő betegeknél azonban valószínűleg kétirányú folyamatról van szó. Ezért a krónikus szív- és vesebetegségben szenvedő betegeknél valószínűleg bizonytalan, de hosszabb idő alatt alakultak ki ezek a rendellenességek, és a patogenezis magában foglalja a két rendellenesség kétirányú egymásra gyakorolt hatását. 

Az Amerikai Szívgyógyászati Társaság egy friss közleménye szerint a krónikus betegségek a zsírszövet felhalmozódása és az ezzel a szövettel kapcsolatos metabolikus hatások következtében alakulnak ki. Ez mélyebb betekintést nyújt a szindróma, amelyet ma kardiovaszkuláris-vese-metabolikus szindrómának neveznek, patogenezisébe és természetes lefolyásába. Ideális esetben a patogén összefüggés megállapításához olyan információkra lenne szükség, amelyek bizonyítják, hogy a kardiorenális szindróma kialakulása ezeknél a betegeknél gyakrabban fordul elő, mint csupán két különálló klinikai rendellenesség additív kialakulása. Ehhez természetesen nagyszabású, longitudinális populációs vizsgálatokra lenne szükség, elegendő klinikai információval ahhoz, hogy ezeket a következtetéseket le lehessen vonni. 

A gyógyszerek hatásai ezekben a rendellenességekben magukban foglalhatják az egyik szerv másik szervre gyakorolt káros hatásainak megelőzését, a már kialakult káros hatások visszafordítását, vagy a szindrómához kapcsolódó klinikai tünetek kezelését. A legtöbb beteg valószínűleg akkor kerül beválasztásra klinikai vizsgálatokba, amikor tünetessé válik, és viszonylag egyértelmű eredmények állnak rendelkezésre a gyógyszer hatékonyságának megítélésére. Ez az áttekintés figyelembe veszi a definíciókat, és összefoglalja azokat a klinikai gyógyszervizsgálatokat, amelyek fontos hatásokat mutattak ki az új gyógyszerekkel. Az áttekintés elsődleges kutatási kérdése az, hogy a nemrég kifejlesztett antidiabetikumok megváltoztatják-e a kardiovaszkuláris-vese-metabolikus szindrómában szenvedő betegek prognózisát. A fontos kimenetelek közé tartoznak a különálló klinikai események, mint például a kórházi kezelés, a halálozás, a vesebetegség progressziója és a szívbetegség progressziója kardiális eseményekkel.

A gyógyszervizsgálatok áttekintése

A kardiovaszkuláris-vese-metabolikus (CKM) szindróma jelentős kihívást jelent a modern egészségügyben, és világszerte milliók egészségügyi kimenetelét befolyásolja. A kardiovaszkuláris betegségek, a vesebetegség, a cukorbetegség és az elhízás komplex kölcsönhatásából ered, ami több szerv diszfunkciójához és a kardiovaszkuláris események jelentősen magasabb előfordulásához vezet. Ez a sokrétű állapot átfogó megközelítést igényel a klinikai ellátásban, erőfeszítéseket téve a vesefunkció megőrzésére és a maladaptív patofiziológia többirányú ciklusának megzavarására. Felismerve a krónikus vesebetegség kulcsszerepét a kardiovaszkuláris kockázat emelésében, az Amerikai Szívgyógyászati Társaság hangsúlyozza az alacsony glomeruláris filtrációs ráta (GFR) és az albuminuria fontosságát, mint a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás független kockázati tényezőit. Alapvető fontosságú a terápiás késedelem elkerülése és az újabb kezelési lehetőségek kihasználása, beleértve a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT-2) gátlókat, a glukagonszerű peptid-1- (GLP-1) receptor-agonistákat (RA) és a nemszteroid mineralokortikoidreceptor-antagonistákat (nsMRA).

Az angiotenzinreceptor-blokkolókkal (ARB) végzett RENAAL (Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy) és IDNT (Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type 2 Diabetes) vizsgálatokban a vesefunkció romlásának, a veseelégtelenségnek vagy a halálozás kockázatának jelentős csökkenéséről számoltak be (16-20%). Azonban ezeknek a végponti eseményeknek a jelentős reziduális kockázata (40-45%) 48 hónap elteltével is fennáll. Az SGLT-2-gátlók (pl. dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin) kifejlesztése forradalmasította a cukorbetegek klinikai kezelését, és csökkentette a súlyos kardiovaszkuláris események, köztük a szívelégtelenség, az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség és a kardiovaszkuláris halálozás kockázatát, miközben mérsékelte a GFR-csökkenést, az albuminuriát és a veseelégtelenség kialakulását mind a magas, mind az alacsony kockázatú, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, cukorbetegséggel vagy anélkül. Ez az úttörő előrelépés a CKM kezelésében lenyűgöző, 40-57%-os kockázatcsökkenést eredményezett.

A GLP-1-receptor-agonisták (pl. liraglutid, szemaglutid, dulaglutid) kifejlesztése jelentősen csökkentette a kardiovaszkuláris események, az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségek és a kardiovaszkuláris halálozás kockázatát, valamint csökkentette az albuminuriát és a GFR-csökkenést a krónikus vesebetegség minden szakaszában. Figyelemre méltó, hogy a GFR-csökkenés becsült különbsége a kezelés mellett több mint 0,75 ml/perc/1,73 m2/*//év, és erősen előrejelzi a veseelégtelenség kialakulásának alacsonyabb kockázatát a placebóhoz képest. A 2024 májusában publikált FLOW (Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes) vizsgálatba több mint 3000, 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak, és elsődleges végpontjai a GFR-csökkenés, a vesepótló terápiát igénylő veseelégtelenség kialakulása, a vesebetegség miatti halálozás és a kardiovaszkuláris halálozás voltak. Ezeknél a betegeknél a kiindulási eGFR-érték körülbelül 46 ml/perc/1,73 m2/*/, a medián vizelet albumin-kreatinin arány (ACR) pedig 526 mg/g volt. A vizsgálatot idő előtt leállították a szemaglutid placebóhoz viszonyított „egyértelmű pozitív hatékonysága” miatt (kockázati arány 0,76; 95%-os konfidencia-intervallum [CI]: 0,66–0,88; P = 0,0003).

A finerenon egy nsMRA, amelynek specifikusabb és hatékonyabb antagonista hatása van a mineralokortikoid receptorra (MR) a spironolaktonhoz képest, és gátolja a nukleáris MR felhalmozódását és az MR általi transzkripciós aktivációt. Krónikus vesebetegségben felezési ideje 2-4 óra, míg a spironolakton biológiailag aktív metabolitjai a vizeletben a kezelés abbahagyása után napokkal vagy hetekkel is megtalálhatók, ami potenciálisan magyarázza a finerenon szérumkáliumszintre gyakorolt kisebb hatását és a súlyos hiperkalémia alacsonyabb kockázatát finerenon mellett. Nem állnak rendelkezésre közvetlen, randomizált, kontrollált vizsgálatok, amelyek a finerenont a spironolaktonnal hasonlítják össze, de a két gyógyszer főbb vizsgálatainak utólagos elemzése arra utal, hogy a finerenon mellett alacsonyabb mind a hiperkalémia (5,5 mmol/l felett) (12% vs. 35%–64%), mind a túlzott vérnyomáscsökkenés (–7,1 Hgmm vs. –11,7 Hgmm) kialakulásának kockázata a spironolaktonhoz képest. A finerenont 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő albuminuriás betegek kezelésére engedélyezték, és hatékonyan csökkenti nemcsak a kardiovaszkuláris végpontok (azaz a szívhalál, szívinfarktus, stroke, szívelégtelenség miatti kórházi kezelés) kockázatát, hanem a vesebetegség progresszióját is (azaz az eGFR-csökkenést, a veseelégtelenséget, a renális halálozást).

A krónikus vesebetegség kezelését jelentősen átalakította az SGLT-2-gátlók kifejlesztése, az elmúlt öt évben több mint 13 placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálatot publikáltak ebben a témában. Ezen vizsgálatok metaanalízisei következetesen igazolják az SGLT-2-gátlók osztályhatását, amely a krónikus vesebetegség progressziójának figyelemre méltó, 36%-os csökkenését mutatja a placebóhoz képest (relatív kockázat 0,64; 95%-os CI: 0,59–0,70) szívelégtelenségben, 2-es típusú cukorbetegségben és vesebetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá ezek a gyógyszerek 14%-kal csökkentették a kardiovaszkuláris halálozást ugyanebben a betegcsoportban (relatív kockázat 0,86; 95%-os CI: 0,81–0,92). A szívelégtelenség miatti kórházi kezelések száma 23%-kal csökkent (relatív kockázat 0,77; 95%-os CI: 0,73–0,80), a súlyos ateroszklerotikus kardiovaszkuláris események pedig 11%-kal (0,89; 95%-os CI 0,84–0,94) mérséklődtek.

Bár eredetileg antidiabetikumokként fejlesztették ki, az SGLT-2-gátlók előnyei messze túlmutatnak a cukorbetegeken. Az EMPA-Kidney vizsgálatot, amelyben több mint 6000, 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben szenvedő vagy anélküli résztvevő vett részt, az SGLT-2-gátló mellett tapasztalt meggyőző előnyök miatt idő előtt leállították. Ez a vizsgálat a vesebetegség progressziójának 28%-os csökkenéséről számolt be (kockázati arány 0,72; 95%-os CI: 0,64–0,82). Ez a védőhatás a cukorbetegség státusza, az albuminuria szintje és a vesekárosodás különböző mértéke (GFR <30, 30–45 és >45 ml/perc/1,73 m2/*/) alapján meghatározott összes alcsoportban konzisztens volt. Az SGLT-2-gátlók hatékonyságát több mint 30 000, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és normális albuminuriában (vizelet véletlenszerű albumin-kreatinin arány <30 mg/g) szenvedő beteg adataival is igazolták, amelyek hasonlóan kedvező eredményeket mutattak a vesebetegség progressziója és a kardiovaszkuláris események tekintetében, amikor az SGLT-2-gátlókat placebóval hasonlították össze (relatív kockázat 0,46; 95%-os CI: 0,33–0,63; P < 0,0001).

Összességében a mérföldkőnek számító klinikai vizsgálatokból származó evidenciák, amelyek alátámasztják az SGLT-2-gátlók alkalmazását a kardiovaszkuláris betegségek, a krónikus vesebetegség és a szívelégtelenség kezelésében, meggyőzőek, függetlenül a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) inhibitorok (pl. angiotenzinreceptor-blokkolók és angiotenzinkonvertáló enzim inhibitorok) egyidejű alkalmazásától. Bár ezek a gyógyszerek nem gyógyítják a krónikus vesebetegséget, felírásuk az átfogó kezelés kulcsfontosságú eleme. Figyelemre méltó, hogy a vizsgálatok a főbb kimeneteli végpontok akár 15%-os reziduális kockázatát is jelzik, ami továbbra is szorosan összefügg a reziduális albuminuriával. A RAAS-útvonal továbbra is szerves szerepet játszik a betegség folyamatában, és a RAAS-gátlók fontosságát nem szabad figyelmen kívül hagyni. Szinergista hatás áll fenn az SGLT-2-gátlók és a RAAS-gátlók között, ami additív hatást eredményez a glomeruláris hemodinamikára és az albuminuriára.

Az SGLT2-gátlók és a GLP-1-receptor-agonisták kombinációja további jelentős előnyökkel járhat, amint azt az AMPLITUDE-O vizsgálat (Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes) is kimutatta, amely a súlyos kardiovaszkuláris események 30%-os csökkenését, valamint az albuminuria és a GFR-csökkenés mérséklődését mutatta ki. A GLP-1-receptor-agonisták jelentős előrelépést jelentenek a terápiás stratégiákban, és biztonságosak, de hatékonyak is a súlyos ateroszklerotikus kardiovaszkuláris események, az albuminuria és a GFR-hanyatlás kockázatának a csökkentésében. A jelentős klinikai vizsgálatokból származó adatok kiterjedt metaanalízisei következetesen alátámasztották ezeket az eredményeket, és megállapították, hogy ez a gyógyszercsoport fontos szerepet játszik a CKM-szindrómában szenvedő betegek kezelésében.

A finerenon SGLT-2-gátlókkal együtt alkalmazva javíthatja a kardiovaszkuláris, vese-, szívelégtelenség- és mortalitási kimeneteleket is. Két randomizált, kontrollált vizsgálat igazolta, hogy a finerenon, ha 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben szenvedő, >25 ml/perc/1,73 m2/*/ becsült glomeruláris filtrációs rátával (GFR) rendelkező betegeknek adják, a maximálisan tolerálható RAAS-gátló dózisok szedése mellett, jelentősen csökkenti a krónikus vesebetegség progressziójának kockázatát (kockázati arány: 0,82 és 0,72; 95%-os CI: 0,73–0,93 és 0,49–1,05), és csökkenti a kardiovaszkuláris halálozást (kockázati arány: 0,86 és 0,87; 95%-os CI: 0,75–0,99 és 0,76–0,98). A biztonságossági adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős hiperkalémia (káliumszint >5,5 mmol/l és >6 mmol/l) gyakoribb a finerenonnal kezelt betegeknél, az arány 13,5% és 21%, illetve 2,3% és 4,5% között mozog, szemben a placebocsoportok 6,4%–9,8%, illetve 1,2%–1,4%-os arányával ezekben a vizsgálatokban. A hiperkalémia előfordulásának növekedése nem járt együtt az akut vesekárosodás fokozott kockázatával.

Következtetések

A kardiorenális szindróma ezen új megfogalmazása, a kardiovaszkuláris-vese-metabolikus szindróma jobban megérthetővé teszi a vesét és a szívet érintő krónikus betegségek patogenezisét. A patogenezis valószínűleg a zsírszövet, különösen a zsigeri zsírszövet fokozott felhalmozódását foglalja magában, ami gyulladást és oxidatív károsodást okozhat. Ezenkívül ez a megfogalmazás felvázolja a célszerv diszfunkciójához hozzájáruló többirányú útvonalakat, és figyelmezteti a klinikusokat annak lehetőségére, hogy ezek a betegek szubklinikai májzsírosodásban szenvednek. A túlzott vagy diszfunkcionális zsírszövet jelenléte, az anyagcsere-kockázati tényezők (például cukorbetegség vagy magas vérnyomás) és a krónikus vesebetegség hozzájárul a kardiovaszkuláris betegségek, többek között a szívinfarktus, a pitvarfibrilláció és a krónikus szívelégtelenség kialakulásához. A kockázati tényezők korai azonosítása és kezelése lassíthatja a CKM-szindróma progresszióját, és megelőzheti a súlyosabb szövődmények kialakulását. Az SGLT-2-gátlók és a GLP-1-agonisták kifejlesztése olyan tanulmányokhoz vezetett, amelyek kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek megelőzhetik a progresszív vesebetegség és a szívbetegség kialakulását. Ezek a gyógyszerek fontos előnyökkel járnak a betegek számára, és be kell őket vezetni a CKM-szindrómában szenvedő betegek gyógyszeres kezelésébe.

Tartalmi összefoglaló. Forrás: Pena C, Flores J, Nugent K. Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome and treatment advances: a narrative review. 

Minerva Med

 2025 Jun;116(3):223–233. DOI: 10.23736/S0026-4806.25.09607-7. Epub 2025 Mar 27. PMID: 40146047.