Az elhízás a fejlett nyugati országokban komoly egészségügyi problémát jelent. Ennek hátterében a fokozott kalóriabevitel, illetve a csökkent fizikai aktivitás áll. Magyarországon a felnőtt férfiak és nők BMI-je (body mass index) jelentősen nőtt. A testtömegindex 10 évente férfiaknál 0,57 kg/m2-rel, nőknél 0,44 kg/m2-rel növekszik. Ezen tendenciák eredményeként hazánkban a túlsúly és az elhízás előfordulása a lakosság körében nagyon magas; a felnőtt lakosság 2/3-át érinti. Az idős korosztály ¾ része tartozik ebbe a csoportba. A kor előrehaladtával a hasi elhízás aránya is nő. A magyar felnőtt lakosság közel felénél észlelhető az abdominális elhízás.

Az obezitás és az inzulinrezisztencia

Az elhízás következtében a zsírsejtekben fokozódik a szabadgyökök termelése, mely szabadgyökök az oxidatív stressz révén befolyásolják az anyagcsere-folyamatokat. Ennek eredményeként inzulinrezisztencia alakul ki. Az inzulinrezisztencia következtében a zsírsejtek nem képesek megfelelő mennyiségben felvenni a glükózt, fokozódik a zsírsejtekben raktározott zsír lebontása, és nagy mennyiségben áramlik ki a sejtekből a szabad zsírsav. Ez a szabad zsírsav a májba kerülve a prekurzora az endogén lipidszintézisnek. Ezenkívül az inzulinrezisztencia miatt fokozódik a béta-sejtek inzulintermelése, melynek eredményeként hyperinsulinaemia alakul ki. A hyperinsulinaemia, a hyperglykaemia és a szabad zsírsav jelentős mértékű felhalmozódása fokozza a májban a VLDL-termelést.

Bartlett és munkatársai májsejtkultúrán vizsgálták az akut inzulinhatást. Azt tapasztalták, hogy az inzulin gátolta a májsejtek VLDL-szekrécióját, 48 óra múlva viszont fokozódott a VLDL-termelés. (1) Lewis és munkatársai izolált, perfundált májmodellt alkalmazva azt találták, hogy az inzulin akut hatására fokozódott a májsejtek VLDL-termelése, aminek hátterében az áll, hogy az izolált, perfundált májmodellen rendelkezésre áll a VLDL termeléshez szükséges szabad zsírsav, és ez lehetővé teszi azt, hogy az inzulin fokozza az endogén lipidszintézist. (2) Az inzulin krónikus hatása során májsejtkultúrában azért fokozódik a VLDL-képződés, mert a májsejtek képesek szabad zsírsavat szintetizálni. Ez azzal magyarázható, hogy az inzulin közvetlenül fokozza a szterol szabályozó kötő fehérje-1 transzkripciós faktort (SREBP-1c), amely a zsírsavszintézishez szükséges enzimek expresszióját fokozza. (3) Ezek a kísérletek is azt mutatják, hogy a fokozott mértékben rendelkezésre álló szabad zsírsav, valamint a hyperinsulinaemia jelentős mértékben hozzájárul az endogén lipidszintézis fokozódásához obez, inzulinrezisztens egyénekben. Ezenkívül a VLDL fő apolipoproteinjének, az apoB100-nak a lipidekhez való kapcsolódását segíti elő a mikroszomális transzfer protein (MTP), mely folyamat szükséges a VLDL-képződéshez. Az MTP szintén inzulinérzékeny. Az inzulin gátolja a hatását, így mérsékli a VLDL-képződést. Inzulinrezisztenciában csökken ez a gátló hatás, ami szintén hozzájárul a fokozott VLDL-képződéshez.

Forrás: Medical Tribune

A dyslipidaemia kialakulása

Az obezitásban észlelt fokozott endogén lipidszintézisen kívül megfigyelhető a trigliceridben gazdag lipoproteinek lebontásának csökkenése, melynek hátterében az áll, hogy csökken a lebontásért felelős lipoprotein lipáz enzim aktivitása. (4) A lipoprotein lipázaktivitás-csökkenéséhez hozzájárul az is, hogy obezitásban megnő a lipoprotein lipázt gátló apoC3 fehérjének a szintje. Ez gátolja a trigliceridben gazdag lipoproteinek májbeli felvételét is. (5) Ennek eredményeként hypertriglyceridaemia alakul ki. Ezenkívül a táplálékkal felvett trigliceridek lebontása is mérséklődik, mivel az endogénen fokozottan képződött trigliceridben gazdag lipidrészecskék kimerítik az amúgy is csökkent kapacitással rendelkező lipoprotein lipáz (LPL) aktivitást. Ezért jellegzetes eltérés a posztprandiális hypertriglyceridaemia, ami azt jelenti, hogy étkezést követően 8 órával a trigliceridszint nem tér vissza az étkezés előtti kiindulási értékre. A trigliceridben gazdag lipoproteinek lebontása fontos a védő hatású HDL képződéséhez, hiszen a lebontásból származó lipidkomponensek, apolipoproteinek építőelemeit adják a HDL-nek. Mivel csökken a trigliceridlebontás, csökken a HDL építőelemeinek a száma. Ezenkívül a HDL-hez kötött koleszterin-észter transzfer protein (CETP) egyik feladata, hogy a trigliceridben gazdag lipoproteinrészecskékből trigliceridet pakoljon át a HDL-re, a HDL-ről pedig koleszterin-észtert a trigliceridben gazdag részecskékbe. Ennek eredményeként megváltozik a HDL szerkezete; kisebb, denzebb lesz, a HDL fő apolipoproteinjének, az apoA1-nek affinitása a trigliceridben dús HDL-molekulához csökken, így könnyebben bomlik le, és ennek eredményeként csökken a védő hatású lipoproteinpartikula, a HDL szintje. 

Stampfer és munkatársai azt mutatták ki, hogy ha a szérumtriglicerid-szint 2,3 mmol/l felett van, akkor az LDL frakciók közül jelentősen megnő a kicsi denz LDL aránya: mintegy 90%-ban kicsi denz LDL-t észleltek. Abban az esetben, ha a trigliceridszint 0,9 mmol/l-nél kisebb volt, akkor főleg nagy LDL-t mértek. (6) Taskinen és munkatársai 1,3−1,7 mmol/l trigliceridkoncentrációnál adják meg azt a küszöbkoncentrációt, amikor a kicsi denz LDL mennyisége nő. (7) Hypertriglyceridaemiában fokozódik a triglicerid beépülése az LDL molekulába, és ezen trigliceridben gazdag LDL-t a lipoprotein lipáz bontja, melynek eredményeként kisebb és sűrűbb LDL jön létre. (8) Ennek a jelentőségét az adja, hogy a kicsi denz LDL az oxidációra jóval hajlamosabb. Az érelmeszesedést jobban elősegíti azáltal, hogy az endothelpermeabilitás fokozódása révén könnyebben jut be a subendothelialis térbe, mely az érelmeszesedés színtere. Az itt felhalmozódó makrofágok felszínén lévő, úgynevezett scavenger receptorok által kerül felvételre, melynek eredményeként azok felhalmozzák a koleszterint, és úgynevezett „habos” sejtek alakulnak ki, mely az érelmeszesedés egyik kezdeti lépése.

A fruktóz szerepe

Az elhízott egyéneknél gyakran megfigyelhető a magas fruktóztartalmú édesítőszert tartalmazó termékek fogyasztása. A fruktóz a glükóztól eltérően metabolizálódik. A glükóz a reverzibilis anyagcsereutakon keresztül, és így a fokozott glükózfelvétel eredményeként glikogén formájában raktározódhat, míg a fruktóz a fruktokináz-aldoláz anyagcsereúton keresztül a zsírsavszintézis fokozódását segíti elő. (9) Ez szintén a hypertriglyceridaemiához vezethet.

Mit tehetünk?

Amennyiben szeretnénk elkerülni ezeket a kedvezőtlen lipideltéréseket, javasolt a testsúlycsökkentés, a megfelelő diéta és a rendszeres fizikai aktivitás. Az életmódbeli változtatás gyógyszeres kezelés nélkül is sok esetben normalizálhatja az előbb említett anyagcsere-folyamatokat, és így a dyslipidaemia megszűnéséhez vezethet. Amennyiben az életmódbeli változtatás nem elégséges, gyógyszeres kezelés ajánlott. Mérsékelt hypertriglyceridaemia esetén a statinok adása javasolt. Ha a statinkezelés mellett elértük az LDL-célértéket, de a triglicerid 2,3 mmol/l-nél magasabb, az eikozapentaénsav (EPA), a fibráttartalmú készítmények és az acidum nicotinicum adása mérlegelendő.

Összefoglalás

Összefoglalva elmondhatjuk azt, hogy obezitásban a fokozott kalóriabevitel önmagában fokozza az endogén lipidszintézist, de az obezitáshoz társuló inzulinrezisztencia tovább súlyosbítja ezt a folyamatot. Ennek eredményeként jellegzetes lipideltérés a hypertriglyceridaemia, a védő hatású lipoprotein, a HDL szintjének csökkenése, a kicsi denz oxidációra hajlamos LDL szintjének a növekedése és az étkezés utáni hypertriglyceridaemia kialakulása.

IRODALOM

1. Bartlett SM, Gibbons GF: Short- and longer-term regulation of very-low-density lipoprotein secretion by insulin, dexamethasone and lipogenic substrates in cultured hepatocytes. A biphasic effect of insulin. Biochem J. 1988;249(1):37–43.
2. Lewis GF, Uffelman KD, Szeto LW, et al. Effects of acute hyperinsulinemia on VLDL trigliceride and VLDL apoB production in normal weight and obese individuals. Diabetes. 1993;42(6):833–42.
3. Hua X, Wu J, Goldstein JL, et al. Structure of the human gene encoding sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP1) and localization of SREBF1 and SREBF2 to chromosomes 17p11.2 and 22q13. Genomics. 1995;25(3):667–73.
4. Ruge T, Sukonina V, Kruopa O, et al. Effects of hyperinsulinemia on lipoprotein lipase, angiopoietin-like protein 4, and glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein 1 in subjects with and without type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2012;61(5):652–60.
5. Jargensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, et al. Loss-of-function mutation in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med. 2014;371(1):32–41.
6. Stampfer MJ, Kraus MR, Ma J, et al. A Prospective Study of Trigliceride Level, Low-Density Lipoprotein Particle Diameter, and Risk of Myocardial Infarction. JAMA. 1996;276(11):882–8.
7. Taskinen MR, Lahdenperä S, Syvänne M. New Insights into Lipid Metabolism in Non-insulin-dependent Diabetes Mellitus. Ann Med. 1996;28(4):335–40.
8. Diffenderfer MR, Schaefer EJ. The composition and metabolism of large and small LDL. Curr Opin Lipidol. 2014;25(3):221–6.
9. Malik VS, Hu FB. Fructose and Cardiometabolic Health: What the Evidence from Sugar-Sweetened Beverages Tells Us. JACC. 2015;66(14):1615–1624.