Az immunonkológia fejlődésének új irányát képezi a hírvivő ribonukleinsav (mRNS) alapú daganatellenes vakcinák fejlesztése tüdőrákban is (1). Karikó és munkatársai kidolgozták a nukleozidmódosítás és a szekvenciatervezés stratégiáit (2), melyek lehetővé tették a robusztus fehérjeexpressziót in vivo. A daganatellenes vakcinák (1. táblázat) (3) predefiniált csoportjába tartozó mRNS-alapú vakcinák daganatspecifikus epitópokat kódolnak, azonban a daganat zsugorodásához vezető antigének kiválasztása még mindig nagy kihívás maradt. Számos munkacsoport felhasználta a bioinformatikai eljárásokat a potenciális antigének kiválasztásához (2. táblázat).

1. Táblázat: A daganatellenes vakcinák típusai

A bioinformatikai eljárásokkal talált potenciális biomarkerek NSCLC-ben

2. Táblázat: Bioinformatikai módszerekkel talált prognosztikus biomarkerek NSCLC-ben

NSCLC = non-small cell lung cancer

Li N. és munkatársai (2021) az NSCLC-t vizsgálták (4). Az adatokat a TCGA nyilvános adatbázisból nyerték. Algoritmusokkal és elemzésekkel szimulálták a menekülő mechanizmusokat (Tumour Immune Dysfunction and Exclusion [TIDE]), és felmérték a daganatos mikrokörnyezet (TME) nagyságát, valamint az immunsejt-infiltráció mértékét (single-sample Gene Set Enrichment Analysis [ssGSEA]). Besorolták az eseteket magas és alacsony kockázati csoportok (konszenzus cluster elemzés a ssGSEA pontokkal) alapján. Immunpontrendszert alakítottak ki. Kiszámolták a stromális pontszámot. Létrehozták az „ESTIMATE” pontrendszert, mely a daganat „tisztaságát” adja meg a ssGSEA-elemzés alapján (ESTIMATE algoritmus). Kiszámolták az immunsejtek arányát a humán immunsejt-fenotípus (LM22) génaláírás alapján (CIBERSORT algoritmus). Kiszámították a daganatos mutációs terhelést (TMB), meghatározták differenciáltan kifejeződő géneket (Differentially Expressed Genes [DEGs]), elvégezték a DEG-ek géndúsító elemzését (Gene Ontology [GO] terms and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes [KEGG]), és értékelték a DEG-ek interaktív összefüggéseit (STRING adatbázis-elemzés protein-protein interakció [PPI] hálózattal). Felosztották a mintákat a median DEG-ek alapján, és megvizsgálták az összefüggést az immunkapcsolt génaláírás és a kockázati pontszám között (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator [LASSO] regression model). Felosztották a mintákat a kockázati pontok medián értékei alapján is magas és alacsony csoportokra, és klinikai korrelációt kerestek a kockázati csoportok között. Végül ellenőrizték az immunaláírás-modellt train- és tesztkohorszokkal. Az eljárással létrehozták a hét gént tartalmazó immunkapcsolt génaláírás prognosztikai modelljét NSCLC adenokarcinóma esetén.

Feng H. és munkatársai (2022) NSCLC adenokarcinóma (5) eseteiben vizsgálták a DEG-et a TCGA adatbázisból, és elemezték differenciáltan expresszálódó immunkapcsolt géneket (DEIRGs) az immunkapcsolt gének (IRGs) és a DEG-ek között. Elemzésekkel (GO, KEGG, GSEA, MsigDB collection), algoritmussal (ssGSEA), modellel (LASSO) és eljárással (ESTIMATE) összefüggést kerestek a kockázati pont és 24 daganatot infiltráló immunsejt között, és összehasonlították az immunopontszámot, az „ESTIMATE” pontszámot, valamint a stromális pontszámot. Felhasználták a Human Protein Atlas (HPA) adatbázist, hogy 6 génaláírás immun-hisztokémiai képeit kinyerhessék a daganatos és a normális mintákból. Genetikaiváltozás-elemzést végeztek (cBioPortal for Cancer Genomics), és prognosztikai kockázati modellt alakítottak ki.

Cai H. és munkatársai (2022) drivergén-negatív NSCLC adenokarcinóma (6) eseteit vizsgálták. Azonosították az IRG-et az ImmPort adatbázisból. Tüdőrákos és prekancerózus szövetekben IRG-párokat kerestek, és prognosztikus nomogramot hoztak létre, valamint kiszámították az immuninfiltráció státuszát (CIBERSORT algoritmus). Öt prognosztikus immunkapcsolt génpárt (IRGPs) azonosítottak.

Liu X. és munkatársai (2022) NSCLC laphámrákos eseteket vizsgáltak (7). A TCGA adatbázisból nyerték az RNS-szekvenciákat és az egyéb adatokat. Algoritmusok segítségével előre jelezték az immunterápiás választ a daganatos menekülő mechanizmusok szimulálásával (TIDE). Kiszámolták a 22 immunsejttípus mennyiségét génaláírással (CIBERSORT), és elemezték az immunsejtek megoszlását. A TMB számítását követően előre jelezték az immuninfiltráció szintjét (ESTIMATE algoritmus): immunpontszám, stromális pontszám, „ESTIMATE” pontszám az immunterápiára válaszadók és nem válaszolók körében. Azonosították a DEG-et ezen csoportok között, és dúsítási elemzés után (GO és KEGG) csoportosították a jelentősen dúsított DEG-útvonalakat (CooLGeN), valamint feltárták a biológiai folyamatokat (Bps) és a sejtes összetevőket (Ccs) a dúsított DEG-ben. Transzkripciós faktorokat (TF) is feltártak, illetve a TCGA-ból nyert TF génexpressziót illesztették a Cistrome Cancer adatbázishoz. Végül alacsony és magas kockázati csoportokat hoztak létre 11 hub-DGE-ek alapján.

Guo G. és munkatársai (2022) is az NSCLC-t vizsgálták (8). A TCGA adatbázisból nyerték a génexpressziós adatokat a daganatos és a normális szöveti mintákról. Elemezték a DEG-et, kivonták az IRG-et és a DEG-ek TF-it, majd validálták a kohorsz adatait külsődlegesen (Gene Expression Omnibus [GEO]). Ezt követően létrehozták az IRG-hálózatot, azonosították a DEIRGs biológiai funkcióit (GO analysis), kiszámították a daganatot infiltráló immunsejtek mennyiségét (CIBERSORT algoritmus), és létrehoztak egy prognosztikus modellt. Két magas kockázatú gént találtak.

Shi J. és munkatársai (2021) az NSCLC adenokarcinóma eseteit vizsgálták (9). Génexpressziós és klinikai adatokat nyertek a daganatos és a normális szövetekből: TCGA adatbázis és Genotype Tissue Expression Project (GTEx). Elemezték a szöveti sejtvonalat (CCLE), azonosították a DEG-et, elvégezték a funkcionális dúsító elemzéseket (GO és KEGG) a DEG-en a DAVID adatbázis segítségével, és kulcsgének után kutattak, továbbá meghatározták az immuninfiltráló sejtek pontszámát a TIMER adatbázis segítségével. Vizsgálták az immun és a stromális pontszámokat az egyes daganatos mintákon, hogy a génexpressziót elemezhessék (ESTIMATE algoritmus). Feltárták a génexpresszió hatását a daganatokon azáltal, hogy magas és alacsony expressziós csoportra osztották a mintákat, és elemezték a KEGG adatbázis és a HALLMARK útvonal szerinti dúsításokat a két csoportban: a molekulárisaláírás-adatbázissal (MsigDB) és a Hallmark-génkészlettel (GSEA). Azt találták, hogy egy receptor összefüggést mutatott a prognózissal.

Dai J. és munkatársai (2023) elemezték PBRM1 szerepét az immunoterápiában 7 klinikai vizsgálatban (hólyagrák, NSCLC, világossejtes veserák és melanóma) (10). A klinikai adatokat és a genetikai információt a cBioPortalról nyerték. Validálták eredményeiket validációs kohorszokban. Túlélési és mutációs adatokat gyűjtöttek. A PBRM1 mutáció prognózisra gyakorolt hatását vizsgálták: TCGA adatbázis szomatikus mutációs és genomikai adatai és RNS-szekvencia-adatok az UCSS Xena data portálról. A TCGA túlélési adatait értékelték. TMB elemzést végeztek. Vizsgálták a kapcsolatot a génmutáció és az immun-mikrokörnyezet között. Az immunsejt-infiltrációs szintet a PBRM1 expressziós csoportokkal együtt vizsgálták (CIBERSORT) a TCGA-kohorszban. GSEA elemzést végeztek a PBRM1 és az immunkapcsolt útvonalak közötti kapcsolat feltárására. Az eredmények ellenőrzése céljából klinikai és mutációs adatokat gyűjtöttek azokról az NSCLC-s betegekről, akik komprehenzív genomikai vizsgálaton estek át, és legalább két ciklus immunterápiát kaptak. Az NSCLC-kohorszban a progressziómentes túlélés, az objektív válaszráta és a betegségkontroll-ráta PBRM1 mutáció esetén jobb volt, mint annak hiányában. 

IRODALOM

1. Forde PM, Atmaca A, Brück P, et al. LuCa-MERIT-1: First-in-human, open label, phase I dose confirmation trial evaluating the safety, tolerability, and preliminary efficacy of BNT116 alone and in combinations in patients with advanced non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2022;S1095, 1196TiP.

2. Karikó K, Whitehead K, Van der Meel R. What does the success of mRNA vaccines tell us about the future of biological therapeutics? Cell Syst 2021;12:757–758.

3. Lin MJ, Svensson-Arvelund J, Lubitz GS, et al. Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer 2022;3:911–926. 

4. Li N, Wang J, Zhan X. Identification of immune-related gene signatures in lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma. Front Immunol 2021;12:752643.

5. Feng H, Liang C, Shi Y, et al. Comprehensive analysis of a novel immune-related gene signature in lung adenocarcinoma. J Clin Med 2022;11:6154. 

6. Cai H, Yang H, Shan S, et al. A novel signature based on immune-related gene pairs and clinical features to predict prognosis and treatment effect in “driver gene negative” lung adenocarcinoma. Cancer Medicine 2022;11:2259–2270.

7. Liu X, Zhao D, Shan Y, et al. Development and validation of a novel immune-related prognostic signature in lung squamous cell carcinoma patients. Sci Rep 2022;12:20737.

8. Guo G, Yang L, Wen Y, et al. Analysis of the tumor immune environment identifies an immune gene set-based prognostic signature in non-small cell lung cancer. Ann Transl Med 2022;10:15.

9. Shi J, Chen Y, Wang Z, et al. Comprehensive bioinformatics analysis to identify the gene HMMR associated with lung adenocarcinoma prognosis and its mechanism of action in multiple cancers. Front Oncol 2021;11:712795.

10. Dai J, Cui Y, Liang X, et al. PBRM1 mutation as a predictive biomarker for immunotherapy in multiple cancers. Front Genet 2023;13:1066347.

(Borítókép: Medical Tribune)