A reumatológiai fájdalom patomechanizmusa összetett: a nociceptív és gyulladásos mechanizmusok mellett számos kórképben neuropátiás és nociplasztikus folyamatok is hozzájárulhatnak a tünetek kialakulásához és fennmaradásához. A különböző fájdalommechanizmusok felismerése egyre nagyobb jelentőségű, mivel a gyógyszeres kezelés hatékonyságát alapvetően meghatározza a megfelelő terápiás stratégia megválasztása (1). A reumatológiai gyakorlatban alkalmazott tüneti gyógyszeres kezelés legfontosabb eszközei a nemszteroid gyulladáscsökkentők, a paracetamol, a metamizol, szükség esetén az opioid analgetikumok, valamint egyes adjuváns készítmények. A megfelelő szer kiválasztásakor a várható analgetikus hatás mellett minden esetben mérlegelni kell a beteg életkorát, társbetegségeit, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereit, valamint a kardiovaszkuláris, gasztrointesztinális és renális kockázatot is (2).
Nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok)
A nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) a reumatológiai fájdalomcsillapítás alapvető gyógyszerei, mivel egyaránt rendelkeznek analgetikus és gyulladáscsökkentő hatással. Hatásuk a ciklooxigenáz (cyclooxygenase, COX) enzimek gátlásán alapul, amelyek az arachidonsav prosztaglandinokká történő átalakulását katalizálják. A prosztaglandinok kulcsszerepet játszanak a gyulladás, a perifériás nociceptorszenzitizáció és a fájdalom kialakulásában, ezért szintézisük gátlása csökkenti mind a gyulladást, mind a fájdalomérzetet. A COX-1 enzim konstitutívan expresszálódik számos szövetben, ahol a gyomornyálkahártya védelmében, a trombocitafunkcióban és a vesekeringés fenntartásában vesz részt, míg a COX-2 elsősorban gyulladásos stimulus hatására fokozottan termelődik, és a gyulladásos prosztaglandinok képződésének fő forrása. A legtöbb hagyományos NSAID mindkét izoenzimet gátolja eltérő mértékben, míg a coxibok szelektívebben gátolják a COX-2 enzimet (3).
A COX-2-szelektivitásnak elsősorban a biztonságosság szempontjából van klinikai jelentősége. Mivel a COX-1 gátlása csökkenti a gyomornyálkahártya védő prosztaglandinjainak termelődését, a szelektív COX-2-gátlók kisebb valószínűséggel okoznak gasztroduodenális fekélyt és felső gasztrointesztinális vérzést, mint a nemszelektív NSAID-ok. Ugyanakkor a COX-2-gátlás fokozhatja a trombotikus kardiovaszuláris események kockázatát, ezért ismert kardiovaszuláris betegség vagy magas kardiovaszuláris rizikó esetén az NSAID megválasztása különös körültekintést igényel (4). Az NSAID-ok elsősorban nociceptív és gyulladásos eredetű fájdalom esetén hatékonyak. Különösen eredményesek olyan kórképeknél, ahol a fájdalom hátterében aktív gyulladás vagy fokozott prosztaglandin-termelődés áll. Első választandó gyógyszereknek tekinthetők oszteoartritiszben, akut derékfájdalomban, spondyloarthritisekben, akut köszvényes rohamban, de jól használhatók esetenként lágyrész-reumatizmusokban, tendinopathiákban, bursitisekben is.
Az egyes NSAID-ok analgetikus hatékonysága terápiás dózisban összességében hasonló, ezért a készítmény kiválasztását elsősorban a beteg egyéni kockázati profilja, társbetegségei, korábbi gyógyszertapasztalatai és a kívánt hatástartam határozza meg. A leggyakrabban használt NSAID-ok jellegzetességei az alábbiakban foglalhatók össze: az ibuprofen kedvező hatásosság-biztonságosság aránya miatt világszerte az egyik leggyakrabban alkalmazott NSAID. Alacsony és közepes napi dózisban (≤1200 mg/nap) kardiovaszuláris biztonságossági profilja kedvező, ezért megfelelő betegkiválasztás mellett elsőként választandó készítmény lehet akut és krónikus reumatológiai fájdalom kezelésében. A naproxen hosszabb felezési idejének köszönhetően tartósabb hatású, és a rendelkezésre álló klinikai adatok alapján kardiovaszkuláris szempontból a legkedvezőbb NSAID-ok közé tartozik. A diklofenák erőteljes gyulladáscsökkentő hatású, ugyanakkor alkalmazásakor nagyobb kardiovaszuláris kockázattal kell számolni. A celecoxib és az etoricoxib szelektív COX-2-gátlók, amelyek különösen azoknál a betegeknél jelenthetnek előnyt, akiknél fokozott a felső gasztrointesztinális szövődmények kockázata (5).
Az NSAID-ok biztonságos alkalmazása
A jelenlegi ajánlások szerint nincs minden beteg számára optimális NSAID; a készítmény kiválasztásakor mindig egyensúlyt kell teremteni az analgetikus hatás és az egyéni gasztrointesztinális, kardiovaszkuláris, illetve renális kockázat között. A GI szövődmények – dyspepsia, peptikus fekély és gasztrointesztinális vérzés – kialakulásának kockázatát növeli a 65 év feletti életkor, a korábbi peptikus fekély vagy vérzés, a nagy dózisú vagy tartós NSAID-kezelés, valamint a kortikoszteroidok, trombocitaaggregáció-gátlók és antikoagulánsok egyidejű alkalmazása. Magas GI rizikójú betegeknél COX-2-szelektív készítmény választása és protonpumpagátló (PPI) együttes alkalmazása javasolt, amennyiben az NSAID-kezelés elkerülhetetlen (6). A PPI rutinszerű alkalmazása azonban alacsony kockázatú betegeknél nem indokolt.
Kardiovaszkuláris szempontból valamennyi NSAID fokozhatja a trombotikus események kockázatát, különösen tartós alkalmazás és nagyobb dózisok mellett. Ismert kardiovaszkuláris betegség vagy magas CV rizikó esetén lehetőség szerint a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, a legrövidebb ideig. A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján a naproxen alkalmazása ilyen betegeknél kedvezőbb választás lehet, míg a diklofenák adása fokozott körültekintést igényel (5). Az NSAID-ok csökkenthetik a renális perfúziót, ezáltal akut vesekárosodást, folyadékretenciót és hyperkalaemiát okozhatnak. A kockázat különösen jelentős időskorban, krónikus vesebetegségben, szívelégtelenségben, dehidráció esetén, illetve ACE-gátló, angiotenzinreceptor-blokkoló és diuretikum együttes alkalmazásakor (7). Ezekben az esetekben a vesefunkció és a szérumkálium ellenőrzése javasolt.
Különös figyelmet igényel az antikoagulánsokkal történő együttes alkalmazás. A direkt orális antikoagulánsok (DOAC), a warfarin, valamint a trombocitaaggregáció-gátlók mellett az NSAID-ok jelentősen növelik a gasztrointesztinális vérzés kockázatát, ezért kombinációjuk csak gondos mérlegelést követően, szükség esetén PPI-védelem mellett javasolható (6). Lokális mozgásszervi fájdalom – különösen kéz- és térdízületi oszteoartritisz, tendinopathiák vagy felületes lágyrész-elváltozások – esetén a topikális NSAID-készítmények első választást jelenthetnek. Analgetikus hatékonyságuk számos kórképben megközelíti az orális készítményekét, miközben a szisztémás mellékhatások előfordulása lényegesen alacsonyabb (8).
Paracetamol
A paracetamol analgetikus és antipiretikus hatással rendelkezik, ugyanakkor klinikailag jelentős perifériás gyulladáscsökkentő aktivitása nincs, ezért elsősorban enyhe vagy közepes intenzitású, nem gyulladásos eredetű mozgásszervi fájdalomban alkalmazható (9). Oszteoartritiszben fájdalomcsillapító hatása mérsékelt, és több metaanalízis igazolta, hogy az NSAID-ok hatékonyabban csökkentik a fájdalmat és javítják a funkcionális állapotot. Ennek megfelelően a jelenlegi nemzetközi ajánlások a paracetamolt már nem első választandó szerként, hanem elsősorban rövid idejű vagy intermittáló kezelésként, illetve NSAID-intolerancia vagy ellenjavallat esetén javasolják (10). A maximális napi dózis (4 g/nap, időseknél és májbetegségben ennél kevesebb) túllépése jelentősen növeli a hepatotoxicitás kockázatát, ezért tartós alkalmazás során a napi dózis betartása alapvető fontosságú. Kombinációban – elsősorban tramadollal és NSAID-okkal – additív fájdalomcsillapító hatás érhető el, miközben a biztonságossági profil megfelelő dózisok alkalmazása mellett kedvező marad (11, 18).
Metamizol
A metamizol (dipyrone) hatékony, nem opioid analgetikum, amely analgetikus és antipiretikus hatása mellett enyhe spazmolitikus tulajdonsággal is rendelkezik. A nemzetközi reumatológiai irányelvekben ritkán szerepel önálló ajánlásként, ennek elsődleges oka nem a klinikai hatékonyság hiánya, hanem az, hogy számos országban nem engedélyezett a forgalmazása. A hazai gyakorlatban ugyanakkor jól alkalmazható közepes vagy erős intenzitású, akut vagy krónikus mozgásszervi fájdalom – így oszteoartritisz, degeneratív gerincbetegségek, periarticularis lágyrész-reumatizmusok és egyéb reumatológiai kórképek – tüneti kezelésében, különösen akkor, ha az NSAID-ok alkalmazása ellenjavallt vagy nem megfelelő hatékonyságú (12). Kedvező gasztrointesztinális tolerálhatósága miatt bizonyos betegeknél alternatívát jelenthet, ugyanakkor alkalmazása során mindig számolni kell a ritka, de potenciálisan életveszélyes agranulocitózis lehetőségével (13). A metamizol alkalmazása ezért elsősorban rövid ideig, a legalacsonyabb hatásos dózisban javasolt.
Opioid analgetikumok
Az opioidok alkalmazása a reumatológiai gyakorlatban napjainkra valamelyest visszaszorult, mivel krónikus mozgásszervi fájdalom esetén hosszú távon csak mérsékelt fájdalomcsillapító hatásuk igazolható, miközben alkalmazásuk jelentős mellékhatásokkal és függőségi kockázattal jár. Ezért kizárólag gondosan kiválasztott betegeknél, akut fájdalom esetén, rövid ideig, a legalacsonyabb hatásos dózisban javasolhatók, ha az egyéb gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelések nem biztosítanak megfelelő fájdalomcsillapítást.
A reumatológiai gyakorlatban leggyakrabban alkalmazott gyenge opioid a tramadol, amely önmagában vagy paracetamollal kombinációban átmenetileg hatékony lehet közepes vagy erős intenzitású fájdalom kezelésében. Erős opioidok – például a transzdermális fentanyl – alkalmazása benignus mozgásszervi betegségeknél csak kivételes esetekben, szakorvosi mérlegelést követően javasolható, és tartós alkalmazásuk általában nem indokolt (2). Az opioidkezelés során számolni kell hányingerrel, székrekedéssel, szedációval, kognitív károsodással és légzésdepresszióval, továbbá a tolerancia és a fizikai függőség kialakulásának lehetőségével. Idős betegeknél különösen nagy jelentőségű az elesések, csípőtáji törések és a delírium fokozott kockázata (14).
Összefoglalás
A reumatológiai gyógyszeres fájdalomcsillapítás alapját továbbra is a nemszteroid gyulladáscsökkentők jelentik, ugyanakkor a megfelelő gyógyszer kiválasztását minden esetben a fájdalom jellege, az alapbetegség, valamint a beteg gasztrointesztinális, kardiovaszkuláris és renális kockázati profilja határozza meg. A paracetamol, a metamizol, szükség esetén az opioidok, illetve meghatározott indikációkban az adjuváns analgetikumok (pl. pregabalin) egyaránt helyet kaphatnak a terápiában. A korszerű fájdalomcsillapítás ugyanakkor túlmutat az egyes gyógyszerek alkalmazásán: a legjobb eredmény rendszerint személyre szabott, multimodális kezeléssel érhető el, amely a célzott gyógyszeres terápia mellett magában foglalja a rendszeres mozgásterápiát, a beteg edukációját, az életmódbeli tényezők optimalizálását és szükség esetén egyéb nem gyógyszeres beavatkozásokat is (15).
IRODALOM
1. Raja SN, Carr DB, Cohen M, Finnerup NB, Flor H, Gibson S, et al. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain 2020;161(9):1976–1982.
2. Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE, Arden NK, Bennell K, Bierma-Zeinstra SMA, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2019;27(11):1578–1589.
3. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97–120.
4. Cooper C, Chapurlat R, Al-Daghri N, Herrero-Beaumont G, Bruyere O, Rannou F, et al. Safety of Oral Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Osteoarthritis: What Does the Literature Say? Drugs Aging 2019;36(Suppl 1):15–24.
5. Coxib, traditional NTC, Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382(9894):769–779.
6. Abrignani MG, Lombardo A, Braschi A, Renda N, Abrignani V. Proton pump inhibitors and gastroprotection in patients treated with antithrombotic drugs: A cardiologic point of view. World J Cardiol 2023;15(8):375–394.
7. Wirth T, Lafforgue P, Pham T. NSAID: Current limits to prescription. Joint Bone Spine 2024;91(4):105685.
8. Derry S, Conaghan P, Da Silva JA, Wiffen PJ, Moore RA. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016;4(4):CD007400.
9. Conaghan PG, Arden N, Avouac B, Migliore A, Rizzoli R. Safety of Paracetamol in Osteoarthritis: What Does the Literature Say? Drugs Aging 2019;36(Suppl 1):7–14.
10. Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, Oatis C, Guyatt G, Block J, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care Res (Hoboken) 2020;72(2):149–162.
11. Cao Z, Han K, Lu H, Illangamudalige S, Shaheed CA, Chen L, et al. Paracetamol Combination Therapy for Back Pain and Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-Analyses. Drugs 2024;84(8):953–967.
12. Eleuterio OHP, Veronezi RN, Martinez-Sobalvarro JV, Marrafon D, Eleuterio LP, Rascado RR, et al. Safety of metamizole (dipyrone) for the treatment of mild to moderate pain-an overview of systematic reviews. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024;397(11):8515–8525.
13. Tomidis Chatzimanouil MK, Goppelt I, Zeissig Y, Sachs UJ, Laass MW. Metamizole-induced agranulocytosis (MIA): a mini review. Mol Cell Pediatr 2023;10(1):6.
14. Virnes RE, Tiihonen M, Karttunen N, Van Poelgeest EP, Van der Velde N, Hartikainen S. Opioids and Falls Risk in Older Adults: A Narrative Review. Drugs Aging 2022;39(3):199–207.
15. Moseng T, Vliet Vlieland TPM, Battista S, Beckwee D, Boyadzhieva V, Conaghan PG, et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024;83(6):730–740.
(Kép: Medical Tribune / AdobeStock)
