hirdetés
hirdetés
2022. január. 23., vasárnap - Zelma, Rajmund.
hirdetés

Hálózati farmakológia

A rendszerbiológia elmúlt évtizedbeli eredményei kapcsán fejlődésnek indult a gén- és betegséghálózatok kutatása, és kiderült, hogy az „egy gén – egy fehérje – egy betegség – egy gyógyszer” megközelítés helyett hasznosabb, ha a gyógyszerfejlesztésben is a komplex hálózatokból indulunk ki. A jövő gyógyszerei több komponensből állnak majd, amelyek egymással együttműködve több ponton avatkoznak be és kevesebb nem kívánatos hatással rendelkeznek.

A Nature Reviews Drug Discovery című szaklapban 2011-ben jelent meg az a mérföldkőnek számító elemzés, amely bemutatta, milyen módszerrel találták meg a megelőző évtizedben a sikeresnek bizonyuló gyógyszereket (David C. Swinney és Jason Anthony: How were new medicines discovered?).

A tanulmány azt a 259 szert elemezte, amelyet az FDA 1999 és 2008 között befogadott. Ezek közül mindössze 75 volt valóban új szer, új molekuláris működési mechanizmussal, a többi korábbi szerek továbbfejlesztett változata. A 75 új szer közül 50 volt kismolekulasúlyú szer, 25 pedig biológiai készítmény. Az 50 kismolekulasúlyú szer több mint felét – 28 szert – a hagyományos módszerrel, fenotípus-szűréssel (phenotypic screening) találták meg, ekkor a különböző molekulákat hozzáadják a sejttenyészetekhez, és nézik, hogy a sejtek hogyan reagálnak azokra. A továbbiakban azokat a szereket, amelyek kívánt hatást érnek el, továbbvizsgálják, így pl. megpróbálják megállapítani, hogy milyen mechanizmussal dolgoznak.

Az 50-ből mindössze 17 szert találtak meg célzott keresés révén, amikor olyan molekulákat kerestek, amelyek egy adott célmolekulát, többnyire fehérjét vesznek célba, pl. annak az aktivitását kapcsolják ki. Ez az alacsony siker-ráta azért volt megrázó, mert az ezredfordulón még úgy gondolták, hogy a célzott gyógyszerfejlesztés fogja a gyógyszeripart kirángatni az új, hatásos molekulák hiányával jellemezhető válságból.

A redukcionizmus vége

MintAsfar S. Azmi írja a Future Medicinal Chemistry című szaklap szerkesztőségi közleményében (Network pharmacology for cancer drug discovery: are we there yet?), az elmúlt évtizedben a rendszerbiológia eredményei következtében kiderült, hogy a legtöbb betegség esetében nem használható az „egy gén – egy fehérje – egy betegség – egy gyógyszer” megközelítés. A komplex betegségek, köztük a legtöbbféle rákos megbetegedés fehérje-hálózatok komplex meghibásodása következtében alakul ki.

Maguk a fehérje-hálózatok az evolúció során úgy fejlődtek ki, hogy robusztusak, ellenállók legyenek, azaz egy-egy ponton beavatkozva ne lehessen elrontani őket. Egyetlen gyógyszer a legritkább esetben képes úgy elérni hatást, hogy közben nem alakít ki tolerálhatatlan mellékhatásokat. Igaz ez már csak azért is, mert a „célzott szerek” sem elég célzottak, valójában több, szerkezetileg hasonló fehérjére is hatást fejtenek ki.

A hálózati szemlélet szerint tehát szignifikáns hatás eléréséhez a hálózat több pontján, többszörös célponton kell beavatkozni, azonban a mellékhatások minimalizálása érdekében csak és kizárólag a megfelelő pontokon. Fejlett számítástechnikai eszközökkel fel lehet tárni, hogy egy-egy fehérjehálózatnak (pl. az adott betegre jellemző konkrét ráktípus fehérjehálózatának) hol vannak a sebezhető pontjai, ki lehet számítani, hogy mi a célfehérjék optimális kombinációja, amelyeket együttesen célbavéve minimális mellékhatások mellett elérhető az optimális hatás. A kombinált hatás elérésére többféle szer kombinációját kell majd használni, az egyes összetevőket pedig a már ma is meglévő kemo-proteomikai adatbázisok segítségével lehet megtalálni. Ráadásul a hálózati farmakológia nemcsak hatékonyabb, de olcsóbb is, mint a korábbi paradigma alapján egyetlen hatásos gyógyszert kereső redukcionista gyógyszerkutatás.

A hagyományos kínai gyógyászat evaluálása

Az „egy gén – egy fehérje – egy betegség – egy gyógyszer” redukcionista megközelítés vége hozzájárul a hagyományos kínai gyógyászat (Traditional Chinese Medicine, TCM) modernizálásához és globalizálódásához is, írják az Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine legutóbbi számában Gui-biao Zhang és munkatársai (Network Pharmacology: A New Approach for Chinese Herbal Medicine Research).

A TCM ugyanis komplex növényi gyógyszereket használ, többféle összetevő szinergikus hatásával dolgozik évezredes tapasztalatok alaján. A 21. századi bioinformatikai eszközök és a gén-, valamint fehérjeadatbázisokban felhalmozott információ révén a TCM növényi gyógyszer-keverékei is újraértékelhetők, és bevonhatók a globális gyógyításba.

Dr. Kazai Anita
a szerző cikkei

(forrás: PharmaOnline)
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés