hirdetés
hirdetés
2020. április. 07., kedd - Herman.
hirdetés

Nincs „szuperbaktérium”, ami mindennek egyformán ellenáll

A sikerhez kudarcok során át vezet az út – vallja dr. Pál Csaba biológus, a Bolyai János Alkotói Díjjal kitüntetett szegedi kutató. Kiemelkedő pályafutásában tanítványaira a legbüszkébb: azokra a fiatal tehetségekre, akik a vele közös munka eredményeként sikeres, önálló kutatókká növik ki magukat. Negyven évesen a legfiatalabb kutató, akinek tudományos munkásságát Bolyai-díjjal ismerték el.

hirdetés

– A Trends in Microbiology című rangos nemzetközi folyóirat márciusi számában közzétett publikációjának témája a globálisan egyre égetőbb problémaként jelentkező antibiotikum-rezisztenciához kapcsolódik. A naprakész témaválasztásban rejlik a sikeres kutatói pálya titka?

– Inkább talán abban, hogy jobban bírom a pofonokat. Számos kudarcot át kell élni egy-egy sikerhez, a továbblépéshez pedig kitartás kell. Nagyon fontos persze a témaválasztás is, a jó kérdésfelvetések. Nem trendeket próbálunk követni – és szándékosan hangsúlyozom a többes számot, mert a kutatócsoportom többi tagjának is komoly beleszólása van abba, hogy milyen témákkal foglalkozunk: olyan kérdésekkel, amikben benne rejlik a komoly áttörés lehetősége. Többségükből persze így sem lesz az, mert jellemzően nem úgy viselkedik a természet, ahogy szeretnénk, de 9–10 projektből 1 valóban komoly áttörést hoz. Döntően nem az inspirál, amit a legrangosabb lapokban olvasok, mert azok már kiérlelt kutatások, olyanok, amiket mások már sikerre vittek. Az antibiotikum-rezisztens baktériumok gyógyszer-érzékenységének kutatását például egy porlepte mikrobiológiai folyóirat 1952-ben megjelent cikke inspirálta.

 

– Ez a járulékos érzékenység jelensége, amiről egyre többet olvashatunk a szakirodalomban…

– Valóban. Mi egy olyan egyszerű ötletet vittünk sikerre, amit 1952-ben még csak a jelenség szintjén lehetett leírni. Amikor viszont erről olvastam, a laborunk már elég jól működött, és rengeteg olyan technológiát is kifejlesztettünk, ami arra ösztönzött, hogy erre tegyük fel a következő 5–10 évet – és a jelek szerint nem hiába. Laboratóriumi körülmények között sikerült igazolnunk a járulékos érzékenység jelenségének létezését: látjuk, hogy minden multidrug-rezisztens törzsnek van egy gyenge pontja, egy „Achilles-sarka”, vagyis ugyanaz a molekuláris mechanizmus, ami egy antibiotikum-csoportra ellenálló-képességet biztosít, más vegyületekkel szemben éppen érzékennyé teszi a mikrobát. Megértettük ennek a molekuláris hátterét is. Az érzékenység részben attól függ, hogyan jut be az antibiotikum a bakteriális sejtbe, amire jó példa az aminoglikozidok hatásmechanizmusa. A velük szembeni védekezés egyik módja, hogy depolarizálódik a membrán, azaz megváltozik az elektromos töltöttsége, és így a kationos aminoglikozid-molekulákból kevesebb juthat át rajta. A jelenség mellékterméke, hogy azok az efflux-pumpák, amik az eredeti membrántöltést kihasználva távolítanak el más antibiotikumokat a sejtből, nem lesznek képesek a normál működésre – más típusú antibiotikumokat tehát nem tud úgy kipumpálni magából a sejt, ahogy az előbbi szerrel szembeni rezisztencia hiányában tudná. Szükségszerűen nincs tehát olyan „szuperbaktérium”, ami minden stresszkörülménnyel szemben egyformán ellenálló. Ez egy általánosan jellemző alapelv az élővilágban – a mi ötletünk az volt, hogy ezt az antibiotikum-kutatásban is megpróbáltuk kihasználni. A kísérleteink jelenlegi szakaszában azt látjuk, hogy több fajnál – eddig főleg enterobaktériumokon – ez a járulékos érzékenység nagyon erősen működik.

 

– Ez jó kiindulópontja lehet a gyógyszerkutatásnak…

– Pontosan. Amellett, hogy igyekszünk felhívni a klinikai mikrobiológusok figyelmét erre a jelenségre, számos olyan molekulával is kísérletezünk, amely a klinikumban leggyakrabban megjelenő multidrug-rezisztens fajokkal szemben hatásos lehet. A kísérletes tapasztalatok alapján több általunk módosított természetes vegyület nagyon ígéretesnek tűnik: van olyan baktériumtörzsünk, aminek durván századrészére csökkent az érzékenysége egy adott szerrel (például ciprofloxacinnal vagy doxiciklinnel) szemben, de ha hozzáadjuk a vizsgált molekulát, akkor csaknem visszaáll az érzékenysége arra a szintre, ami a kezdeti törzset jellemezte. Azt feltételezzük, hogy ezeket az új szereket a meglévő antibiotikumokkal együtt – egyfajta adjuvánsként vagy kombinációkban – lehetne alkalmazni, ami egyféle megoldást adhatna a kórokozók antibiotikum-rezisztenciájának áthidalására. Az a célunk, hogy ígéretes gyógyszerjelölteket találjunk. Bízunk benne, hogy öt éven belül eljuthatnak a konkrét klinikai kipróbálásokig.

 

– Evolúcióbiológusként gondolta volna, hogy ilyen területeken fogja a szaktudását kamatoztatni?

–  Az evolúció nagyon sok inspirációt adott ezekhez a kutatásokhoz: szerintem azért is újszerű a szemléletünk, mert én ebből a háttérből jövök. A más szakterület persze azt is jelenti, hogy rengeteget kell tanulnom és kommunikálnom a klinikumban dolgozó szakemberekkel – mikrobiológusokkal, vegyészekkel, gyógyszerfejlesztőkkel. Számomra ez egy hosszú távú tanulási folyamat, amiben az evolúcióbiológia kulcsfontosságú kiindulópont.

 

– Ezek szerint más kutatási témáiban is ez adja az alapötletet?

– Igen. Tudni kell, hogy a baktériumok világában az evolúció fantasztikusan gyorsan lejátszódik – részben mivel kicsik, gyorsan szaporodnak, rendkívül változékonyak, és elképesztő tempóban tudnak különböző stresszkörülményekhez alkalmazkodni. Abból a szempontból is különlegesek, hogy kicsit más az öröklődési rendszerük: képesek arra, hogy géneket csereberéljenek fajok között – ezt hívják horizontális géntranszfernek –, és ez egy másik módja például annak, hogy ellenállóakká válnak antibiotikumokkal szemben. Fontos kutatási területünk a metagenomika, amikor is azt vizsgáljuk, milyen más fajoktól tudnak géneket készen kapni, és hogyan tudják azokat a saját genetikai állományukba beépíteni. Ehhez a baktériumok teljes DNS-ét kinyerjük például talajmintákból vagy a bélrendszerből, ami többezer faj DNS-keveréke. Egy részéről nem is tudjuk, milyen fajhoz tartozik, de teljesen új géneket is látunk, amikből egy genetikai könyvtárat készítünk. Ezt összehozva például az E. coli baktériummal, és meghatározott stresszkörülményt – például antibiotikum-tartalmú közeget – biztosítva, megnézzük, hogy milyen géneket vesz fel a mikroba ahhoz, hogy ellenállóvá váljon. Döbbenetes tény, hogy a rezisztenciagének jelen vannak mind a talajban, mind a humán bélflórában – lényegében az állattenyésztésből kiinduló antibiotikum-szennyezés következményeként. Ezeket a rezisztenciagéneket tehát készen fel tudja venni egy élőlény, ha módja van rá, ami pedig a rezisztencia kialakulásának egy abszolút természetes rizikófaktora. Nemcsak magát a jelenséget nagyon érdekes vizsgálni, hanem azzal is próbálkozunk – és itt megint jön az evolúcióbiológia, de egyben vissza is kanyarodunk az antibiotikumokhoz – hogy megvizsgáljuk, lehetnek-e olyan molekulák, olyan új hatóanyagok, amikkel szemben az ellenálló-képesség csak nagyon lassan vagy egyáltalán nem alakul ki.

 

– Létezhetnek ilyen „bombabiztos” gyógyszerjelöltek?

– Nem mondom, hogy egyáltalán nem alakul ki velük szemben rezisztencia, de jóval lassabban, mint a jelenleg alkalmazott antibiotikumokkal szemben. Ehhez próbálunk a legkülönfélébb molekulákkal szemben ellenálló variánsokat kitenyészteni – vagy úgy, hogy a saját mutációikat használjuk fel, vagy „megkínáljuk őket” az említett génkönyvtárakkal –, és már a kutatások kezdetén úgy válogatjuk a vizsgálandó molekulákat, hogy a lehető legkevésbé fejlődhessen ki velük szemben ellenálló-képesség. Lényegében tehát már a kutatási fázis kezdetén azzal törődünk, hogy ha az adott vegyületből gyógyszer lenne, akkor mennyi ideig tudnánk hasznosítani. Vannak is ígéretes molekuláink, amik a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő antibiotikumok két gyenge pontját küszöbölik ki. Egyrészt azt, hogy általában egyetlen célpontjuk van a bakteriális sejtben, ami ellen viszonylag könnyű rezisztenciát kifejleszteni. Mi olyan „piszkos” molekulákkal dolgozunk, amiknek több célpontja is van a bakteriális sejten belül, tehát egy olyan mutáció, amely egyetlen célponttal szemben biztosít védettséget, még nem jelent hatásvesztést. Csak olyan nagyon-nagyon ritka esetben következhet be rezisztencia, ha 3-4-féle, nagyon specifikus mutáció jelenik meg egyszerre, amire igen kicsi az esély. Úgy gondoljuk, hogy ez egyfajta paradigmaváltás lehet az antibiotikum-kutatásban. Egy-két éven belül valószínűleg eljuthatunk a kutatások állatkísérletes stádiumáig, ami választ adhat arra, hogy a laboratóriumi körülmények között ígéretesnek látszó irány az élő szervezetben is működhet-e.

 

– Két gyenge pontot említett…

– A jelenlegi antibiotikumok másik fontos hátránya, hogy a velük végzett kezelés – mint stresszkörülmény – fokozza a baktériumok mutációra való hajlamát, és ezáltal, ördögi körként, még inkább felgyorsítja azt a folyamatot, hogy ellenállóbbak legyen az antibiotikumokkal szemben. A mutációs ráta megnövekedését biztosító mechanizmusokat kellene tehát inaktiválni a baktériumsejtben, ami génkiütéssel valóban megvalósítható a laboratóriumban, és nagyságrendekkel csökkenti a rezisztencia kialakulásának esélyét. Sajnos, bár elméleti szempontból jó úton járunk, tényleges gátlószert nem sikerült fejlesztenünk a megfelelő génekhez kapcsolódó fehérjék működésének megakadályozására. A gének kikapcsolásának egy radikálisan új útja lehet a génszerkesztés, amikor vírusokkal viszünk be bizonyos géneket a genom pontosan meghatározott helyére a bakteriális sejten belül.

 

– Az antibiotikum-fejlesztés szempontból óriási jelentőséggel bírna, ha előre lehetne jelezni, hogy a klinikumban várhatóan mennyi ideig lesz hatékony egy-egy új antibiotikum.

– Ez is az evolúcióbiológia egyik feladata lenne, hogy olyan módszereket és matematikai vagy molekulaszerkezeti modelleket dolgozzunk ki, amikkel pusztán a molekula felépítése és funkciója ismeretében meg tudnánk mondani, hogy meddig lehet majd az adott szert használni a gyakorlatban, milyen gyorsan válik ellenállóvá ezzel szemben egy élőlény. Ez merőben új utakat nyitna a molekulatervezésben, és elképesztően hatékonnyá tehetné a kutatás-fejlesztést. Voltak is ilyen sikereink, meg tudjuk mondani, hogy a különböző molekuláknak melyik szerkezeti sajátsága az, ami leginkább befolyásolja, hogy a rezisztencia gyorsan vagy lassan alakul-e ki.

 

– Sikerei közül mire a legbüszkébb?

– A tudományos eredmények mellett a tanítványaimra vagyok nagyon büszke. Számomra a kutatások nagyon fontos része, hogy a szemléletemet átadjam, és olyan kutatói szabadságot biztosítsak a velem együtt dolgozó fiatal tehetségeknek, amelyben valóban ki tudnak teljesedni. Nagyon büszke vagyok arra, hogy ők sikeresek. Fontosnak tartom a tehetséggondozást, és ami velem történik a kutatói pályán, abban is óriási szerepe van annak, hogy milyen munkatársakkal dolgozom együtt. Van például egy végzős tanítványom, aki már most komoly tudományos eredményeket tudhat magáénak, és a Yale-ről kapott ajánlatot PhD-hallgatói státuszra, mégis úgy döntött, hogy velünk marad, ami nagyon jó érzés. Büszke vagyok arra is, hogy Magyarországon tudunk komoly tudományos eredményeket elérni, mert ez itthon sokszor jóval nehezebb, mint külföldön lenne.

 

– Ön is több éven át dolgozott kutatóként–oktatóként Oxfordban, Heidelbergben, Trentóban. Mi hozta haza?

– A hazaszeretet mellett, ami persze hazahúzza az embert, racionális oka is volt annak, hogy Magyarország és Szeged mellett döntöttem. Amikor 2008-ban, az Európai Kutatási Tanács fiataloknak szóló kutatási támogatásának (Starting Grant) egyik nyerteseként hazajöttem Oxfordból, az SZBK biztosította a legjobb lehetőségeket arra, hogy kiépítsük a szükséges infrastruktúrát, kutatói hálózatot és céges kapcsolatokat. Az elmúlt nyolc évben a laboratóriumunk nemzetközi szinten is kifejezetten kiemelkedő technológiai színvonalat ért el, ami az egyik nyitja annak, hogy valóban nagyon jó munkák születhessenek. Az eltelt nyolc év során ez a város igazi otthonommá vált, javarészt azért, mert nagyon élhető és nagyon befogadó, ezért ma már elkötelezett szegedi vagyok.

 

Dr. Bokor Dóra
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés