hirdetés
hirdetés

Nem mindegy, hogyan kommunikáljuk a lehetséges mellékhatásokat!

Prekoncepció kérdése a sztatinok okozta izomkárosodás gyakorisága

Mi lehet az oka, hogy a széles körű, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a sztatinkezelés mellékhatásainak előfordulási aránya lényegében azonos a placebóéval, miközben a való életben végzett megfigyeléses vizsgálatok számos nemkívánatos hatás nagy(obb) gyakoriságát jelzik, ami miatt a sztatinkezelésre szoruló betegek mintegy 20 százaléka feladja a lipidcsökkentő gyógyszer szedését? A Lancet című folyóirat egyik friss közleménye az ASCOT vizsgálat eredményei alapján választ ad a kérdésre.

hirdetés

A sztatinok kardiovaszkuláris védő hatását szilárd tudományos evidenciák igazolják: nagyszámú véletlen besorolásos, placebokontrollos klinikai vizsgálat bizonyítja, hogy az LDL-koleszterin-szint minden 1 mmol/l-es csökkenése évi 25 százalékkal csökkenti a koszorúér-betegséggel összefüggő halálozás, a miokardiális infarktus, az ischaemiás stroke és a koszorúér-revaszkularizációs beavatkozások szükségességének kockázatát. A jelenleg érvényes irányelvek szerint mindenképpen indokolt a sztatinterápia, ha a kórtörténetben atherosclerosisra visszavezethető kardiovaszkuláris esemény szerepel (szekunder prevenció). A primer prevenció céljára akkor javasolt sztatinkezelést indítani, ha a kardiovaszkuláris események bekövetkezésének 10 évre vetített kockázata eléri a 10 százalékot, vagy ha az LDL-koleszterin-szint emelkedett vagy a kardiovaszkuláris események szempontjából releváns alapbetegség (pl. diabetes) áll fenn.

A gyakorlati tapasztalatok azt jelzik ugyanakkor, hogy a sztatinok szedése kapcsán gyakran lépnek fel olyan mellékhatások – elsősorban különféle izombántalmak (főként enyhe izomfájdalom, izomgyengeség, ritkábban erős fájdalommal kísért izomgyulladás, nekrotizáló myopathia, esetenként akár halálos kimenetelű rhabdomyolysis) –, amelyek a betegek akár egyötödénél a terápia leállításához vezetnek. Ha az észlelt tünetek mellett konkrét biokémiai vagy izomszöveti paraméter is igazolja az izomkárosodást, a sztatinkezeléssel való kapcsolat (csaknem) egyértelmű, más esetekben viszont közel sem biztos, hogy valóban a gyógyszerszedés áll a panaszok – például a leggyakoribbnak számító enyhe izomfájdalom – hátterében. Az ismert ASCOT vizsgálat (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) egy frissen közzétett adatelemzése tudományosan bizonyítja a nocebohatás szerepét a sztatinok okozta izombántalmak észlelése mögött – vagyis azt, hogy az ismert gyógyszerszedés során tapasztalt nagyobb mellékhatás-gyakoriság összefügg az ismert nemkívánatos jelenségekre fókuszáló „tudatos várakozással”.

Betegek és módszerek

A vizsgálat lipidcsökkentő ága (ASCOT-LLA) az atorvasztatin-kezelés hatásosságát volt hivatva felmérni olyan, 40–79 éves (kétharmad részt 60 évesnél idősebb) hipertóniás betegek körében, akiknél legalább háromféle kardiovaszkuláris kockázati tényező fennállt, és az éhgyomri összkoleszterinszint nem haladta meg a 6,5 mmol/l értéket. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos szakaszban (1998 februárjától 2002 decemberéig) több mint 10 ezer vizsgálati alanyt kezeltek napi 10 mg atorvasztatinnal vagy placebóval, ami a vártnál rövidebb követés (medián értékben 3,3 év) mellett igazolta a sztatinkezelés hatásosságát. Ennek köszönhetően a placebokezelést megszüntették, és a továbbiakban minden résztvevőnek felajánlották az atorvasztatinterápia lehetőségét. Így a vizsgálat nyílt és nem randomizált elrendezésben folytatódott (2002 decemberétől 2005 júniusáig) ugyanazon betegpopulációban, ugyanazon betegkövetési és mellékhatás-regisztrálási protokoll szerint. Ez egyedülálló lehetőséget kínált arra, hogy a kettős vak és a nyílt szakaszban észlelt mellékhatások gyakoriságát összevetve a kutatók objektív képet alkossanak arról, mekkora szerepet játszik a sztatinszedés tudata a nemkívánatos események észlelésében.

Fotó: 123rf
Fotó: 123rf

Állapotfelmérést a beválogatás utáni 6. héten, majd 3 hónap elteltével, ezt követően pedig a vizsgálat végső lezárásáig félévente végeztek. A nemkívánatos hatásokat mindvégig a páciensek elmondásának megfelelően rögzítették anélkül, hogy bármilyen lehetséges nemkívánatos jelenségre konkrétan rákérdeztek volna. A két vizsgálati szakasz összehasonlító elemzését végző kutatók az aktuális gyógyszerszedés és a vizsgálati periódus ismerete nélkül tekintették át a regisztrált nemkívánatos hatásokat. Kiemelten négyféle eseményre fókuszáltak: az izomkárosodást jelző tünetekre (a nagy gyakorisággal összefüggő népegészségügyi jelentőség miatt), valamint az erektilis diszfunkcióra, az alvászavarra és a kognitív károsodásra (amelyekre mint lehetséges mellékhatásokra az Egyesült Királyság és az USA gyógyszerhatóságainak időszakos értékelései hívták fel a figyelmet). Minden más nemkívánatos eseményt szervrendszerek szerinti csoportosításban értékeltek. A gyakoriságot éves előfordulási arányként (%) adták meg.

Eredmények

A kettős vak, randomizált szakaszban 10 180 beteg adatát elemezték, akik fele-fele arányban részesültek aktív vagy placebokezelésben (atorvasztatin, n=5101; placebo, n=5079). A medián értékben 3,3 éves követés alatt az izomkárosodást jelző tünetek éves gyakorisága teljesen azonosnak – az atorvasztatin ágán 2,03 százaléknak (n=298 eset), a placebocsoportban 2,00 százaléknak (n=283 eset) – adódott. Erektilis diszfunkció szintén lényegében azonos arányban fordult elő a két ágon (az atorvasztatinnal kezelt csoportban évi 1,86 százalék, n=272 eset; a placebocsoportban évi 2,14 százalék, n=302 eset). Alvászavart szignifikánsan kevesebb esetben jelentettek az aktív kezelés, mint a placebo alkalmazásakor (évi 1,00 vs. 1,46 százalék; n=149, illetve 210 eset). A kognitív károsodás elenyésző esetszáma (n=31, illetve 32 eset az aktív és a placeboágon) nem tette lehetővé a megbízható statisztikai értékelést. Egy kivétellel minden más nemkívánatos hatás éves gyakorisága hasonlóan alakult a két kezelési csoportban. Statisztikailag szignifikáns különbség egyedül a renális és húgyúti mellékhatásokban mutatkozott az atorvasztatinnal kezelt betegek körében tapasztalt nagyobb incidenciával, ami azonban a gyakori vizeletürítés és a nocturia nagyobb előfordulási arányából adódott. Az érzékenységi elemzések megerősítették, hogy a kiemelten vizsgált négyféle mellékhatás akkor sem gyakoribb az atorvasztatin alkalmazásakor, ha az egyértelmű esetek mellett a bizonytalan (lehetséges) jelzéseket is figyelembe veszik.

A nyílt és nem randomizált vizsgálati szakaszban az elemzésben szereplő 9899 beteg kétharmada szedte az atorvasztatint (n=6409). A medián értékben 2,3 éves követés alatt a lipidcsökkentőt szedők körében szignifikánsan gyakrabban fordultak elő izomkárosodásra utaló tünetek, mint a sztatint nem szedők (n=3490) között: e nemkívánatos hatás éves gyakorisága az előbbi csoportban 1,26 százaléknak (n=161 eset), az utóbbiban 1,00 százaléknak (n=124 eset) mutatkozott. Az erektilis diszfunkció, az alvászavar és a kognitív károsodás éves gyakorisága ezzel szemben kisebb volt a sztatinnal kezelt, mint az attól mentes csoportban (sorrendben 0,68 vs. 0,80 százalék; 0,56 vs. 0,66 százalék, illetve 0,17 vs. 0,29 százalék). A gyakorisági mintázatot az érzékenységi elemzések is megerősítették. Az összes egyéb mellékhatás incidenciája – két kivétellel – hasonlóan alakult az atorvasztatint szedők és az attól mentes betegek körében. A vázizomrendszeri és kötőszöveti rendellenességek körébe sorolt jelenségek, valamint a vérképző szervi és nyirokrendszeri tünetek csoportjában regisztrált nemkívánatos események gyakorisága valamelyest nagyobb volt a sztatinnal kezelt vizsgálati alanyok esetében (az előbbi tünetek éves előfordulási aránya 8,69 vs. 7,45 százalék, az utóbbié 0,88 vs. 0,64 százalék). A súlyos, nemkívánatos hatások incidenciája nem tért el a sztatint szedők és nem szedők között.

Következtetések

A gyakorisági adatok azt jelzik, hogy az ismert sztatinszedés mellett nagyobb gyakorisággal jelentkező izombántalmak hátterében a nocebohatás áll. Más szavakkal: e tünetcsoport gyakoribb észlelése összefügg a kezelt betegek negatív várakozásával, amit jórészt a megfigyeléses vizsgálatokban regisztrált nagyobb mellékhatás-gyakoriság – és az ebből adódóan félreértelmezett biztonsági kockázat – médiavisszhangja generál. További fontos tényező a kezelőorvos kommunikációja is, hiszen ha a ténylegesnél nagyobb hangsúly helyeződik a lehetséges kockázatokra, a beteg nagyobb valószínűséggel észleli a nemkívánatos hatásokat. Fontos, hogy a sztatinkezelés megindításakor kellő hangsúlyt kapjanak a lipidcsökkentő terápia előnyei, mivel a sztatinok primer és szekunder kardiovaszkuláris prevencióban betöltött szerepe vitathatatlan. Nyomatékosítani kell továbbá, hogy a kardiovaszkuláris rizikócsökkenés csak folyamatos gyógyszerszedés mellett nyilvánul meg. Mivel az emelkedett koleszterinszint nem okoz észrevehető tüneteket, lényeges, hogy a betegekben tudatosítsuk, és időről időre megerősítsük a gyógyszerszedés fontosságát és a terápia hasznát.

A bemutatott összehasonlító elemzés kiemelt erőssége a kettős vak és a nyílt szakasz azonos betegpopulációja, ami egyértelműen cáfolja azt a gyakran hangoztatott állítást, miszerint a kettős vak, placebokontrollos sztatinvizsgálatokban a betegbeválogatás szigorú kritériumaival magyarázható a való életbeli heterogén betegpopulációkra jellemzőnél kisebb mellékhatás-incidencia. A placebocsoportbelivel lényegében megegyező mellékhatás-gyakoriságok megerősítik, hogy az észlelt nemkívánatos jelenségek zöme nincs közvetlen ok-okozati kapcsolatban a sztatinkezeléssel (jellemzően csak nagyobb gyógyszeradagok alkalmazása esetén van tényleges összefüggés), tehát nincs mitől tartani a kezelés során – főleg, ha az LDL-koleszterin-szint csökkentésével nagy arányban kivédhető major kardiovaszkuláris eseményeket is a mérlegre tesszük.

Forrás:

Gupta, A. et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. The Lancet. Online elérhető: 2017. május 2-től az alábbi linken: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31075-9

Dr. Bokor Dóra, szakgyógyszerész
a szerző cikkei

(forrás: Pharma Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés