hirdetés
hirdetés
2022. november. 29., kedd - Taksony.
hirdetés

Támad az allergia

Miért nem álmosítanak a második generációs antihisztaminok?

A Magyar Allergológiai és Klinikai Immunológiai Társaság meghatározása szerint a rhinitis az orrnyálkahártya gyulladása, amely klinikailag akkor állapítható meg, ha a jellegzetes tünetek (tüsszögés, orrfolyás, orrdugulás, orrviszketés) közül legalább kettő, hetente több napon át, naponta legalább fél–egy órán keresztül fennáll (1).

hirdetés

Allergiás rhinitis (AR) esetén a gyulladásos folyamatokat az immunglobulin E (IgE) közvetíti. A korábban használatos felosztás helyett (szezonális, azaz időszakos és perenniális, azaz évszaktól független) újabb, a panaszok időbeni megjelenése alapján történő csoportosítást ajánl a szakmai protokoll. Így a betegség lehet intermittáló (a tünetek négy vagy kevesebb napig tartanak hetente, illetve négy vagy kevesebb héten keresztül) vagy perzisztáló (a tünetek időtartama több mint négy hét, és hetente több mint négy nap). A panaszok súlyossága szerint enyhe az AR, ha a betegség nem zavarja a beteget a napi aktivitásban, munkában/tanulásban, az éjszakai alvásban. Közepesen súlyos/súlyos az AR, ha a fenti tevékenységeket gátolja. Az AR további tünetei lehetnek még torokviszketés, torokfájás, szemtünetek (viszketés, vörösödés, könnyezés), köhögés, fulladás, hőemelkedés, fejfájás, fáradtság és alvászavar is.

A betegség előfordulásának gyakorisága széles skálán mozog mind hazai (11–16%), európai (5–25%) és világviszonylatban (10–30%) is, és általánosan jellemző az esetszámok növekedése az utóbbi évtizedekben (1, 2). A gyermekek körében minden esetben magasabb előfordulási gyakoriságok tapasztalhatók. A betegség kialakulásának háttere komplex és részben még nem ismert, ugyanakkor Magyarországon a kiváltó tényezők közé sorolják a parlagfű ugrásszerű elterjedését is, amely az utóbbi évtizedekre jellemző (1). Az AR optimális kezelése a gyakori társbetegségek, mint az asztma, az orr- és/vagy arcüreggyulladás, valamint főként gyermekeknél előforduló középfülgyulladás tüneteit is enyhítheti.

Kezelési lehetőségek

Az AR tüneteinek enyhítésére többféle módszer és gyógyszer áll rendelkezésünkre. Ezek közül a legegyszerűbb, ugyanakkor csak a panaszokat okozó allergén pontos ismeretében alkalmazható lehetőség az allergénkerülés, azaz a kiváltó faktorok teljes és végleges eltávolítása a beteg környezetéből. Sajnos ez még az ajánlások betartása mellett (pl. megfelelő szellőztetés, pollenszűrő használata, állatszőr és/vagy házipor eltávolítása stb.) sem minden esetben eredményez teljes tünetmentességet. Így a gyógyszeres kezelés válik a tünetek csökkentésének fő eszközévé. Mivel AR-ben a legfontosabb jelátvivő molekula a hisztamin, amely a korai tünetek – tüsszögés, bő, vizes orrfolyás, viszketés és enyhe orrdugulás – kialakulásáért felelős, a hatását gátló antihisztaminok alapvető fontosságúak a betegség kezelésében. Továbbá alkalmaznak még szteroid gyulladásgátlókat, helyi hatású hisztaminfelszabadulás-gátlókat, szintén helyi hatású nazális vazokonstriktorokat (dekongesztánsok) és az Egyesült Államokban már ezzel a terápiás felhasználással is törzskönyvezett, hazánkban egyelőre csak asztma kezelésére alkalmazott leukotriénantagonista gyulladáscsökkentő készítményeket (1, 2) is. A tünetek megjelenésének formájától és súlyosságától függően lokális vagy szisztémás kezelés is folytatható a különböző hatásmechanizmussal rendelkező készítményekkel.

Az első generációs antihisztaminok és hatásuk a központi idegrendszerre

A fenbenzamint tartalmazó első antihisztamin hatású készítmény 1942-ben került a piacra allergiás tünetek enyhítése céljából (3). Ezzel kezdődött a később első generációs antihisztaminok elnevezést kapó gyógyszercsoport terápiás alkalmazása. A vegyületek az allergiás tünetek kialakulását közvetítő hisztamin hatásának létrejöttét akadályozzák meg a H1-receptor működésének gátlásával. A klinikai gyakorlatba történt bevezetésük után hamarosan, már az 1940-es években fény derült kellemetlen, szedáló mellékhatásukra, amely a terápiás alkalmazásuk korlátját jelentette (3). Ezért általában szedatív antihisztaminokként említjük ezeket a gyógyszerkészítményeket mind a mai napig. További jellegzetes mellékhatásaik az álmosság, szédülés, fáradtság és a kognitív funkciók átmeneti romlása. Egyéb, nem előnyös hatásaik a más receptorokkal történő kölcsönhatásaik miatt jelentkező szájszárazság és gyomor-bél rendszeri panaszok.

A központi idegrendszerre kifejtett hatások hátterében a vegyületek jó zsíroldékonyságát vélték felfedezni magyarázatként, hiszen ez az egyik feltétele annak, hogy egy gyógyszermolekula könnyen átjuthasson a központi idegrendszert a külső, káros hatásoktól védő vér-agy gáton. A molekulák különböző allergiás eredetű betegségekben mutatott kiemelkedő hatékonysága volt az elindítója a további, enyhébb mellékhatásokkal rendelkező H1-antihisztaminok kifejlesztésének.

Mennyiben térnek el a második generációs antihisztaminok?

Az 1980-as évek elejére elkészültek az első olyan antihisztaminok (pl. terfenadin, cetirizin), amelyek jelentősen gyengébb szedáló hatással rendelkeztek a korábbiakban elért, kiváló klinikai hatékonyság megtartása mellett (3). Ezek a vegyületek már a második generációs antihisztaminok csoportjába sorolhatók. A következő időszakban nemcsak számos új vegyület előállítására és klinikai alkalmazására került sor, hanem több vizsgálat indult annak megértése érdekében, hogyan alakul ki az antihisztaminok központi idegrendszeri hatása, és milyen tényezők befolyásolják ennek a hatásnak az erősségét. Ennek a folyamatnak további elősegítője volt az olyan hatóanyagok felfedezése, amelyek nem vagy csak nagyon minimális szedáló hatást mutatnak (pl. fexofenadin, olopatadin, bilasztin) (4).

A kísérletek eredményei arra világítottak rá, hogy a második generációs antihisztaminok nem vagy minimális mértékben kötődnek az agyi H1-receptorokhoz, szemben az első generációs antihisztaminokkal. Ezt a megfigyelést alátámasztja több humán vizsgálat eredménye is, melynek során a vegyületek éberségre, reakcióidőre és objektív pszichomotoros funkciókra (pl. motoros aktivitás, észlelés, figyelem és asszociációs képesség) kifejtett hatásait vizsgálva jól meghatározható különbséget találtak az első és második generációs antihisztaminok között az utóbbiak javára (4). A Brit Allergológiai és Klinikai Immunológiai Társaság által szervezett szakértői találkozó javasolta az antihisztaminok csoportosításának módosítását, figyelembe véve a vegyületek kötődésének mértékét az agyi H1-receptorokhoz (5). Ez alapján megkülönböztethetők a nem szedáló (pl. bilasztin, fexofenadin, levocetirizin, loratadin, epinasztin, olopatadin), kevésbé szedáló (pl. azelasztin, cetirizin) és szedáló (pl. ketotifen, hidroxizin) antihisztaminok.

A további kutatási eredmények azt mutatják, hogy a nem szedáló antihisztaminok esetében a fokozottabb vízoldékonyság is hozzájárul a központi idegrendszerbe történő kisebb mértékű bejutásukhoz. Ugyanakkor néhány vegyületre (pl. loratadin) nem alkalmazható ez az elmélet, mert bár nagyobbrészt lipofil jellemzőkkel rendelkeznek, mégsem álmosítanak. A vér-agy gát működésének feltérképezése során fedeztek fel a kutatók egy transzportfehérjét, mely az agyba bejutó káros, exogén és endogén vegyületek nagy részét visszapumpálja a szisztémás keringésbe. Ez az ún. P-glikoprotein (Pgp), amely egyebek mellett fontos szerepet játszik az antihisztaminok központi idegrendszeri hatásainak kialakulásában (6). A második generációs antihisztaminok képesek erősen kötődni a Pgp-hez, megakadályozva ezzel a központi idegrendszerbe történő bejutásukat. Az első generációs antihisztaminok nem kötődnek ehhez a transzportfehérjéhez. Mindezeket az eredményeket sejttenyészeteken végzett vizsgálatokban és állatkísérletekben is bizonyították, amely során a Pgp működését gátló vegyületekkel kombinálták az egyes antihisztamin vegyületeket, és következményesen magasabb agyi antihisztaminszinteket mértek. Közülük a fexofenadin vér-agy gáton történő átjutására volt az egyik legjelentősebb hatása a Pgp aktivitásának (6). A bilasztin esetében pedig több randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban is összehasonlították központi idegrendszeri hatását a hidroxizin, illetve a placebo hatásával. A vizsgálatok érintették az autóvezetési képességre kifejtett hatást is: nem tapasztaltak jelentős különbséget a bilasztinnal, illetve a placebóval kezelt csoport között, szemben a hidroxizint kapó betegekkel (4). A bilasztin átlagos dózisát megkétszerezve (40 mg/nap) sem lehetett szignifikáns változást kimutatni a placebocsoporttal szemben. Egy másik kutatócsoport az alkohol és a bilasztin együttes alkalmazásának következményeit vizsgálta egészséges önkénteseken. A csak alkoholt kapó önkéntesek pszichomotoros funkcióihoz viszonyítva a 20 mg bilasztin-alkohol kombinációs kezelés nem rontotta tovább az eredményeket, tehát nem igazolható potenciáló hatás a két vegyület között. Mindezen eredmények hozzájárultak ahhoz, hogy Japán közlekedési ügyekkel foglalkozó minisztériuma által a repülőgép-pilóták számára készített gyógyszerhasználati ajánlás tartalmazza a bilasztint mint biztonságosan alkalmazható antihisztamint (4).

Az eddig felhalmozódott eredmények alapján és egy 2008-ban összeállított irányelv alkalmazásával japán kutatók szerint az antihisztaminok közül a – Magyarországon is több vény nélküli készítményben forgalomban lévő – fexofenadin (120 mg/nap) és az orvosi rendelvényhez kötött bilasztin (20 mg/nap) felel meg legteljesebb mértékben a per os alkalmazott H1-antihisztaminokkal szemben támasztott elvárásoknak (7). A hatóanyagokat tartalmazó készítmények 6 évesnél idősebb gyermekek AR-tüneteinek enyhítésére is alkalmazhatók (8).

Összefoglalás

A második generációs antihisztaminok kifejlesztését elindító igény nem a jobb klinikai hatékonyság elérése volt, hiszen ebből a szempontból már az első generációs antihisztaminok is megfelelő aktivitással rendelkeztek, hanem a szedáló mellékhatás csökkentése, amely egyes első generációs antihisztaminok lokális alkalmazásakor is megfigyelhető (4). Több évtized alatt sikerült elérni a kívánt célt: a legutóbbi időszakban végzett laboratóriumi és klinikai vizsgálatok eredményei megerősítik, hogy a második generációs antihisztaminok közül is kiemelkedik a fexofenadin és a bilasztin, melyek nem okoznak szedáló mellékhatást az alkalmazásuk során. Ugyanezek a vizsgálati eredmények azonban azt is mutatják, hogy nagy különbségek lehetnek a gyógyszerkészítményeket szedő betegek között, azaz a kezelt populációban általában álmosságot nem okozó hatóanyag egyes betegeknél akár kismértékű fáradtságot, esetleg koncentrálóképesség-csökkenést is okozhat (4). Tehát továbbra is fontos szerepe a gyógyszerésznek tájékoztatni a betegeket a mellékhatás kialakulásával összefüggő egyéni eltérésekről, és a mellékhatás megjelenésekor a lehetséges alternatív hatóanyagokról.

 

Irodalom:

  1. RHINITIS. Állásfoglalás és ajánlás a rhinitis diagnosztikájához és kezeléséhez. Korszerűsített változat. 2009, http://www.makit.hu/dokumentumok.aspx#1799.
  2. Scarupa MD, Kaliner MA: In-Depth Review of Allergic Rhinitis, World Allergy Organization, 2005, updated by Sullivan AA and Kushnir NM, 2020. https://www.worldallergy.org/education-and-programs/education/allergic-disease-resource-center/professionals/in-depth-review-of-allergic-rhinitis
  3. Tiligada E, Ennis M. Histamine pharmacology: from Sir Henry Dale to the 21st century. British Journal of Pharmacology 2020;177:469–489.
  4. Kawauchi H, Yanai K, Wang D-Y, Itahashi K, Okubo K. Antihistamines for Allergic Rhinitis Treatment from the Viewpoint of Nonsedative Properties. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:213–229.
  5. Holgate, S.T.; Canonica, G.W.; Simons, F.E.; Taglialatela, M.; Tharp, M.; Timmerman, H.; Yanai, K. Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): Present status and recommendations. Clin. Exp. Allergy 2003;33:1305–1324.
  6. Hu Y, Sieck DE, Hsu WH. Why are second-generation H1-antihistamines minimally sedating? Eur. J. Pharm., http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.08.016, 2015.
  7. Bousquet, J.; Khaltaev, N.; Cruz, A.A.; Denburg, J.; Fokkens,W.J.; Togias, A.; Zuberbier, T.; Baena-Cagnani, C.E.; Canonica, G.W.; vanWeel, C.; et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008. Allergy 2008;63(Suppl. 86):8–160.
  8. Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet gyógyszeradatbázisa.
Dr. Minorics Renáta, SZTE Gyógyszerésztudományi Kar
a szerző cikkei

(forrás: Pharma Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés