hirdetés
hirdetés

A vércukor-variabilitás jelentősége a klinikai gyakorlatban

Fókuszban a bázisinzulinok

Az elmúlt években számos olyan adat gyűlt össze, amely azt sugallja, hogy kapcsolat áll fenn a vércukorértékek ingadozása és a krónikus mikro-, illetve makrovaszkuláris szövődmények kialakulása, valamint a kardiovaszkuláris mortalitás között. Ma már a kezelési irányelvek nemcsak a HbA1c céltartományának elérését, hanem a nagy vércukorszint-ingadozások elkerülésének fontosságát is hangsúlyozzák.

hirdetés

Az ingadozó vércukorértékek komoly kihívást jelentenek mind az orvos, mind a beteg számára. Ezzel a klinikai problémával 1-es típusú diabeteses betegek esetében napi szinten találkozhatunk, míg 2-es típusú cukorbetegségben a vércukorszint-ingadozás jellemzően a betegség késői stádiumában szokott kihívást jelenteni, amikor a saját inzulintermelés jelentősen csökken, és a beteg exogén inzulinkezelésre szorul. A 2-es típusú cukorbetegségben egyre több bizonyíték támasztja alá a nagy vércukor-ingadozások és a krónikus mikro-, illetve makrovaszkuláris szövődmények kialakulása, valamint a kardiovaszkuláris mortalitás közötti kapcsolatot. Ugyanakkor az 1-es típusú diabetesben elvégzett tanulmányok ellentmondásos eredménnyel zárultak. Bár néhány tanulmány eredménye alapján felmerült, hogy a jelentős vércukor-ingadozás hosszú távon előidézheti a mikrovaszkuláris szövődmények közül a neuropathia és a nephropathia létrejöttét, a vizsgálatok többsége nem igazolta a vércukor-variabilitás pozitív prediktív értékét a krónikus szövődmények kialakulására vonatkozóan. Meg kell jegyezni, hogy az erre vonatkozó adatok olyan tanulmányokból származnak, amelyeket nem a vércukor-variabilitás hatásának vizsgálatára terveztek (1).

Fotó: 123rf
Fotó: 123rf

Jól ismert, hogy a hypoglykaemia a cukorbetegség kezelésének egyik leggyakoribb és legsúlyosabb szövődménye, a megfelelő anyagcserekontroll elérésének egyik legfőbb akadálya. A krónikus szövődmények kialakulásában játszottellentmondásos szerepe ellenére a vércukor-variabilitás hypoglykaemia-kockázatot előrejelző képességének klinikai jelentősége megkérdőjelezhetetlen.Több vizsgálat is igazolta, hogy a súlyos hypoglykaemiás epizódok előfordulását a vércukorszint-ingadozások jelentős fokozódása előzi meg. A rossz anyagcseréjű, nagy vércukor-variabilitású cukorbetegekben a vércukorátlagot a vércukor-ingadozások csökkentése nélkül nem lehet megfelelően kontrollálni, mert a vércukorszint átlagának csökkentése fokozhatja a hypoglykaemia előfordulásának a kockázatát.

Az inzulinkészítmények variabilitása         

A nagyfokú vércukor-ingadozás egyik oka lehet a kezelés során alkalmazott inzulinkészítmény variábilis hatása. A gyors hatású (bólus-) inzulinok alkalmazásakor a nagyfokú posztprandiális variabilitást az elfogyasztott szénhidrátmennyiséghez képest inadekvát dózisban alkalmazott bólusinzulin szokta okozni (relatív inzulintöbblet vagy -hiány). Az elhúzódó hatású (bázis-) inzulinok esetében magának az inzulinnak a variábilis hatása az, amely jelentősen meghatározza az éhomi/étkezés előtti vércukorértékek ingadozását. Ezért a bázisinzulinok szempontjából a terápiás választásunkat meghatározhatja az adott inzulin variabilitása. Gyakorlati oldalról megközelítve, ha egy HbA1c szempontjából nem jól kontrollált beteg esetében, 20 egység bázisinzulin alkalmazásával konzekvensen jelentősen eltérő, széles tartományban szóró éhomi értékeket kapunk, akkor komoly kihívást jelent a klinikusnak, hogy titrálja-e és hogyan az alkalmazott inzulindózist anélkül, hogy akár a hypo-, akár a hyperglykaemiás események kockázatát növelné.

Az egyes bázisinzulinok variabilitását különböző módon jellemezhetjük: beszélhetünk egyének közötti variabilitásról (azonos dózis mellett), egyes napok vércukorprofilja közötti variabilitásról (prediktibilitás), vagy 24 órán belüli vércukoringadozásról (fluktuáció). Az egyének közötti variabilitásnak viszonylag kisebb a klinikai jelentősége, hiszen az inzulin dózisát egyébként is egyéni igények alapján titráljuk. Gyakorlati szempontból nagyobb jelentősége van a napok közötti ingadozásnak és a 24 órán belüli (dózistól dózisig tartó) vércukor-ingadozásnak. Mindkettő jelentősen befolyásolhatja az anyagcserekontrollt, a mindennapok hypo- és hyperglykaemia-kockázatát.

A vércukorszint-variabilitás mérése

A vércukor-variabilitás mérésére vonatkozóan nincs konszenzus, a technikai (mérések gyakorisága, pontossága) és matematikai nehézségek (a vércukorértékek nem normál eloszlása, a vércukorátlag befolyásoló hatása) kiküszöbölése mellett a mindennapi gyakorlatban a legfontosabb szempont, hogy a meghatározása gyors és hatékony legyen.

1-es típusú cukorbetegségben – amelyben a beteg saját inzulintermelése nem befolyásolja a vércukorértékeket – a bázisinzulinok variabilitását isoglykaemiás clamp technikával vizsgálják. Az isoglykaemiás clamp technika standardizált, laboratóriumi körülmények között mutatja a variabilitást, amely valóban az inzulinkészítmény vércukorra gyakorolt hatásának ingadozását írja le. Amennyiben ismételt clampvizsgálatokat alkalmaznak, a napok közötti variabilitást lehet leírni, míg a 24 órán belüli fluktuációt akár egy clampvizsgálattal is jellemezni lehet. Tudnunk kell azonban, hogy a mindennapokban számos olyan tényező befolyásolja a vércukorszintet, amelyek hatása (vagy összegzett hatása) elmossa a clampvizsgálatokban detektálható variabilitáskülönbséget, ha két inzulinkészítményt nem laboratóriumi, hanem klinikai körülmények között hasonlítunk össze ebből a szempontból. Fontos kérdés, hogy a clampvizsgálatokban detektált variabilitáskülönbségek érzékelhetők-e a mindennapokban.

Első és második generációs bázisinzulin-analógok

Az analóg hosszú hatású bázisinzulinok – első generációs bázisinzulin-analógok, glargin inzulin 100 NE/ml (Gla-100) és detemir inzulin (IDet) – egyaránt előrelépést jelentettek a korábban alkalmazott humán NPH-inzulin variabilitásához képest. Ami a 24 órán belüli aktivitáseloszlást illeti, amely a fluktuációt határozza meg, a humán NPH- és a Gla-100- és IDet-inzulinok összehasonlításának nincs klinikai relevanciája, hiszen a humán NPH-inzulin a kívántnál rövidebb (12–14 órás) hatástartama, csúcshatással járó farmakokinetikája folytán nem tudunk 24 órás eloszlásról beszélni. Bár fluktuáció szempontjából nem történt összehasonlítás a Gla-100- és az IDet-inzulinok között, feltételezhetően a Gla-100-inzulin napon belüli vércukor-ingadozása (clamp technikával) alacsonyabb az IDet rövidebb hatástartama miatt, de ez jelenleg csak hipotézis. Napok közötti variabilitás szempontjából rendelkezésünkre áll egy direkt összehasonlítás, amelynek során a variabilitás IDet esetében bizonyult a legalacsonyabbnak, ennél magasabb volt a Gla-100 inzulin variabilitása, míg a humán NPH-inzuliné mindkét analóg hosszú hatású bázisinzulinnal összehasonlítva magasabbnak bizonyult (2). A klinikai vizsgálatok során a variabilitás csökkenését a bázisinzulinok esetében az éhomi vércukor ingadozásával szokták jellemezni. Bár az IDet inzulin a clamp vizsgálat során alacsonyabb napok közötti variabilitást mutatott, ez a klinikai vizsgálatok során csak a humán NPH-inzulinnal összehasonlítva és csak 1-es típusú cukorbetegség esetében hozott konzekvensen mérhető előnyt az éhomi vércukor ingadozásában. A humán NPH-val összehasonlítva 2-es típusú cukorbetegségben előny nem volt konzekvens, míg Gla-100 inzulinnal összehasonlítva, függetlenül a cukorbetegség típusától, klinikai előny nem volt kimutatható.

Az analóg ultrahosszú hatású bázisinzulinok – második generációs bázisinzulin-analógok, a glargin inzulin 300 NE/ml (Gla-300), valamint a degludec inzulin (IDeg) – clamp technikával mérve alacsonyabb napok közötti és 24 órán belüli variabilitással jellemezhetők, mint a Gla-100 inzulin. A klinikai tapasztalat még viszonylag szerény az analóg ultrahosszú hatású bázisinzulinokkal, így a gyakorlat szempontjából a rendelkezésre álló vizsgálati eredményekre támaszkodhatunk.

A Gla-300 és az IDeg hatása III. fázisú tanulmányokban nem különbözött az éhomi vércukor-ingadozás tekintetében a Gla-100 inzulinnal összehasonlítva. Egy közelmúltban megjelent publikáció eredményei szerint az analóg ultrahosszú hatású bázisinzulinok közül a Gla-300 egyenletesebb vércukorprofilt eredményez a klinikai gyakorlatban a Gla-100 inzulinnal összehasonlítva. (3) Hasonló eredmények IDeg inzulin tekintetében még váratnak magukra. A két analóg ultrahosszú hatású bázisinzulin farmakokinetikai és farmakodinamikai sajátosságait 1-es típusú cukorbetegségben szenvedők körében mindkét gyártó cég összehasonlította, azonban az eredmények jelenleg csak absztrakt formájában állnak rendelkezésre és ellentmondóak. Nyilvánvaló, hogy a végleges választ a Gla-300 és az IDeg közvetlen összehasonlítása fogja megadni (4).

Összegzés

A vércukorértékek ingadozása és a krónikus mikro-, illetve makrovaszkuláris szövődmények kialakulása, valamint a kardiovaszkuláris mortalitás közötti kapcsolat miatt fontos, hogy a cukorbetegek egyénre szabott kezelése során – különösen inzulinkezelés alkalmával – figyelembe vegyük az antihyperglykaemiás szerek vércukorszint-csökkentő hatásának variabilitását. Az analóg hosszú hatású bázisinzulinok kisebb variabilitással jellemezhetők, mint a humán NPH-inzulin. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján az analóg ultrahosszú hatású bázisinzulinok alkalmazása mellett a vércukorértékek ingadozása kisebb, mint az analóg hosszú hatású bázisinzulinok mellett, bár ennek a megállapításnak a megerősítése még várat magára.

Irodalom:

1. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. Effect of glucose variability on the long-term risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2009;32:1901–3.

2. Heise T, Nosek L, Ronn BB, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53:1614–20.

3. Bergenstal RM, Bailey TS, Rodbard D, Ziemen M, et al. Comparison of Insulin Glargine 300 U/mL and 100 U/mL in Adults With Type 1 Diabetes: Continuous Glucose Monitoring Profiles and Variability Using Morning or Evening Injections. Diabetes Care. 2017 Jan; dc160684. DOI.org/10.2337/dc16-0684

4.  https://clinicaltrials.gov./ct2/show/NCT02738151?term=glargine+U300&rank=16

Dr. Putz Zsuzsanna, Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Számú Belgyógyászati Klinika
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés