hirdetés
hirdetés
2022. október. 07., péntek - Amália.
hirdetés

A mesterséges intelligencia szerepe

Digitális terápiatervezés az onkológiában

A digitális orvosi eszközök, a mesterséges intelligencia felhasználása rohamlépésben halad előre az orvoslásban. Nagyon fontos ezeknek az új eszközöknek a megfelelő elhelyezése a klinikai gyakorlatban. Peták István cikkét a Medical Tribune közölte.

hirdetés

Az eddigi tapasztalatok azt mutatják, hogy azok a mesterséges intelligencia (MI) alapú orvosi eszközök lettek sikeresek, amelyek egy részprobléma jobb megoldására fókuszálnak, és az orvos az, aki integrálja ezeket az új eszközöket a betegek komplex ellátásába. Az onkológia ebben kiemelt fontosságú terület, hiszen a daganatos betegségek molekuláris szinten rendkívül heterogének, ezért a megfelelő, hatásos, molekulárisan célzott gyógyszer kiválasztáshoz kiváló megoldás lehet az MI, mint orvosi eszköz alkalmazása.

 

A precíziós onkológia fejlődése 

 

2020-ban a precíziós onkológia fejlődése eljutott oda, hogy a daganatos betegek 95%-ában azonosítható legalább egy molekuláris elváltozás, „driver” (onkogén vagy tumorszuppresszor) génhiba, ami a daganat kialakulásáért felelős (1).

 

A molekulárisan célzott gyógyszerek többségének sikeres alkalmazásához napjainkra elengedhetetlenné vált a daganatok molekuláris szintű vizsgálata és a célzott gyógyszerek és azok terápiás hatékonyságát előrejelző, prediktív molekuláris diagnosztikai tesztek integrált fejlesztése (2). Ez elvezetett számos olyan célzott gyógyszer törzskönyvezéséhez, aminek az alkalmazása egy szövettani típuson belül egy molekuláris elváltozás, biomarker jelenlétéhez is kötött (2). Sőt ma már tumorszövet-agnosztikus, kizárólag molekuláris elváltozás alapján alkalmazható gyógyszerekkel is rendelkezünk (2, 3).

 

A génhibák heterogenitásának problematikája

 

Az „egy biomarker, egy célzott gyógyszer” paradigmán alapuló terápiatervezés a leggyakoribb genetikai elváltozások esetében sok sikert hozott, azonban számos korlátba is ütközik, ami miatt jelenleg sok beteg esetében a választott célzott vagy immunterápia hatástalannak bizonyul a klinikai gyakorlatban.

 

A daganatok többsége molekuláris szinten rendkívül heterogén (4, 5). Ez jelentkezik a betegek közötti heterogenitásban, azaz sok daganattípus kialakulásáért több száz génhiba, egyenként azonban csak 1−2%-ban előforduló génhiba lehet felelős, illetve egy beteg daganatán belüli heterogenitásban is, amikor egy adott beteg daganatában is több, egyenként csak pár százalékban jelen lévő driver génhiba van jelen (4, 5). További probléma, hogy egy driver génben több, akár több ezer különböző mutáció fordulhat elő, amelyek többségének funkcionális, biológiai jelentőségét nem ismerjük, vagy ellentmondásos evidenciákkal rendelkezünk. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy minden beteg esetében egy ritka génhiba-kombináció esetében kell eldöntenünk, hogy melyik célpontra ható gyógyszer lesz várhatóan a leghatásosabb (amennyiben több ilyen is elérhető), illetve azt, hogy egy adott célpontra törzskönyvezett gyógyszer hatásosságát mennyiben befolyásolja a beteg daganatában lévő többi driver gén. A génhibák, illetve génhiba-kombinációk többsége egyenként olyan ritka, hogy nem reménykedhetünk abban, hogy a közeljövőben magas szintű klinikai vizsgálati evidenciával fogunk rendelkezni ezek prediktív jelentőségéről a megfelelő terápia kiválasztásához.

 

Teljes molekuláris profil meghatározása

 

A személyre szabott orvoslás, és ezen belül a precíziós onkológia problémára megoldást jelenthet a mesterséges intelligencia, mint orvosi eszköz alkalmazása. Ahelyett, hogy minden egyes molekuláris elváltozás, illetve elváltozáskombináció klinikai jelentőségét keresnénk egyesével, kifejleszthetünk olyan digitális eszközöket, amelyek standardizált módon dolgozzák fel ezredmásodpercek alatt a rendelkezésre álló sok ezer, egyesével alacsony evidenciaszintű információt, ami rendelkezésünkre áll a daganatok biológiájáról. Ezáltal a beteg daganatának teljes molekuláris profilját figyelembe tudjuk venni a terápiás döntéshez. Az algoritmusok, illetve ezek sorozata hozza létre az MI logikai központját, következtető egységét („rule engine”). Az MI-alapú orvosi eszközöknek a működése standardizálható, reprodukálható, ezáltal a klinikai hatékonysága az evidencia alapú orvoslás módszereivel vizsgálható. Azaz nem egy biomarkert tesztelünk, hanem azt a módszert, amivel az információt feldolgozzuk. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy betegünk számára validált MI-alapú digitális terápiatervező eszköz segítségével, bizonyítékalapú döntést tudunk hozni a nagyobb eséllyel hatásos, személyre szabott kezelés kiválasztásához.

 

Az MI-alapú és a nem MI-alapú orvosi eszközök

 

Munkacsoportunk több mint öt éve dolgozik olyan MI-alapú orvosi eszköz kifejlesztésén, aminek célja, hogy javítsa a terápiás döntéseket. A „RealTime Oncology Treatment CalculatorTM (RTO) egy regisztrált orvosi eszköz (CE). 

 

Nagyon fontos az MI-alapú orvosi eszközöket megkülönböztetni azoktól a digitális kutatási eszközöktől, amelyek segítik, automatizálják a molekuláris diagnosztikai leletek interpretációját. Ezek nem MI-alapú digitális terápiatervező orvosi eszközök, még akkor sem, ha MI-t használnak az adatbázis létrehozásához. A nem MI-alapú szoftvereknek a célja, hogy összegyűjtsék, hogy a betegben talált egyes genetikai eltérésekhez milyen evidencia, törzskönyv, alkalmazási előírás elérhető, és ennek alapján egyesével összekapcsolják a genetikai elváltozásokat terápiás lehetőségekkel. Hasznos információkat adnak át, de nem céljuk az információ feldolgozása, átalakítása és a terápiás döntés javítása.

 

RealTime Oncology Treatment CalculatorTM

 

Az általunk kifejlesztett MI-alapú orvosi eszköz matematikai alapja egy számítási módszer, a „Digital Drug Assignment, DDA” (6). A DDA egy „rule engine”, amiben több ezer algoritmus kapcsol össze driver géneket, gyógyszercélpontokat és célzott gyógyszereket. A kapcsolatok fontosságát az algoritmusok súlyozzák egy olyan változóval, ami azt fejezi ki, mennyire „releváns” az információ. A releváns alatt azt értjük, hogy mennyire egyeznek meg a beteg daganatának a paraméterei a kapcsolatot leíró tudományos bizonyíték létrehozásához felhasznált beteg(ek) vagy biológiai modellek paramétereivel. A gének, célpontok és gyógyszerek súlyszáma úgy jön létre, hogy összeadjuk a kapcsolataik súlyozott értékét, majd hozzáadjuk a velük kapcsolatban álló elemek súlyszámát. Így az a gyógyszer kapja a legmagasabb pontértéket, amely a beteg daganatában lévő driver gének közül a legtöbb és legfontosabb driver génekkel kapcsolatban lévő legtöbb és legfontosabb célpontot a legjobban gátolja. Az MI által kiszámított prediktív pontértéket „Aggregated Evidence Level (AEL)”-nek neveztük el. A módszer AEL-értékek szerint teszi sorrendbe a genetikai elváltozásokat, a célpontokat és a hatóanyagokat. A rendszer, mint döntéstámogató eszköz jelzi, mennyi tudományos evidencia támogatja a terápiás döntést. Mivel a rendszer „open box”, a felhasznált evidenciák megismerhetők. Azonban mivel egy beteg esetében átlagosan 800−1000 evidenciát használnak fel a terápiatervezéshez, ezért valójában nagyon fontos kérdés, hogy önmagában az AEL valóban korrelál-e a terápiás válasszal, azaz megfelelő-e az MI logikája.

 

Klinikai validáció

 

Az MI-alapú orvosi eszköz klinikai hatékonysága, mint minden más diagnosztikai és terápiás módszer hatékonysága, vizsgálható. A rendszer klinikai validációját a SHIVA01 klinikai vizsgálat adataival végeztük a párizsi Curie Intézet kutatóival kollaborációban. A SHIVA01 volt az első randomizált vizsgálat, ami a molekuláris célpont alapú kezelés klinikai hatékonyságát hasonlította nem célzott kemoterápiák hatékonyságához (7). A vizsgálatban különböző szolid daganatban szenvedő, erősen előkezelt betegek daganatának komplex molekuláris profilvizsgálatát végezték el új generációs szekvenálással. A vizsgálatot irányító molekuláris onkoteam kiválasztott betegeket, akiknek a daganatában kimutatható volt olyan biomarker vagy más molekuláris célpont, amivel a vizsgálatban elérhető 11 célzott gyógyszer valamelyike kapcsolatba volt hozható. Ezeket a betegeket randomizálták úgy, hogy a betegek fele célpontalapú kezelést, míg a másik fele kemoterápiát kapott.

A kollaboráció keretében az összes, a SHIVA01 vizsgálatban célzott terápiával kezelt 133 beteg molekulárisprofil-vizsgálatának az eredményét megkaptuk a vizsgálóktól. Ezeket az eredményeket felöltöttük az RTO-ba, és a rendszer segítségével minden beteg esetében meghatároztuk a lehetséges célzott kezelések AEL-értékét.

 

A vizsgálatban tesztelt szoftververzió az RTO 1.64-es volt. A rendszer akkor 709 driver és célpont gént kötött össze 631 célzott terápiával 12 620 szabály alapján, amit 7306 tudományos evidencia segítségével hoztunk létre. 

 

Nagyon fontos hangsúlyoznunk, hogy a SHIVA01 vizsgálat eredményeit nem használtuk fel az eszköz fejlesztéséhez, az MI-algoritmus tanítására. A vizsgálatba bevontuk az összes célpontalapon kezelt beteget, függetlenül attól, sikeres volt a kezelésük vagy sem.

 

Eredményeink azt mutatták, hogy a hatásos célzott kezelések AEL-értéke szignifikánsan magasabb volt, mint a hatástalan kezelések AEL-értéke. A magas (1000 feletti) AEL értékű kezelések 69%-ban értek el terápiás választ az alacsony AEL-értékű (0 alatti) kezelések 17%-os eredményével szemben. A két csoport között szignifikáns különbség mutatkozott a progressziómentes túlélésben is. A teljes túlélés a karok közötti „cross-over” miatt nem volt teljes mértékben kiértékelhető, de ott is mutatkozott egy trend az alacsony AEL-csoport rövidebb túlélésével kapcsolatban.

 

Eredményeink arra utalnak, hogy sikerült klinikai vizsgálati adatokkal bizonyítanunk, hogy az MI-alapú orvosi eszközünk javíthatja a terápiás döntések sikerességét.

 

Felhasználás a klinikai gyakorlatban 

 

Az orvosi eszközünk felhasználható a klinikai gyakorlatban a digitálisan támogatott, személyre szabott terápiás lehetőségek meghatározására. Az MI-támogatott digitális eszközzel végzett terápiatervezést digitális terápiatervezésnek (DTT) hívjuk. 

 

Ennek során fontos kihangsúlyoznunk, hogy az eszköznek a jelenleg elérhető evidenciák alapján nem célja új terápiás indikáció felállítása törzskönyvezett terápiás lehetőségek helyett. Azonban felhasználható ugyanazon indikációban (daganattípus, biomarker) és terápiás vonalban törzskönyvezett terápiák közötti döntésekhez, a célzott terápiás vizsgálatokba történő referálás és más terápiás lehetőségek közötti döntésben, és a törzskönyvezett terápiás lehetőségek kimerülése esetében az „off-label” célzott terápiás lehetőségek közötti döntéshez vagy éppen a célzott terápiás kezelés mellőzése melletti döntéshez egyaránt.

 

A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy amennyiben azonos evidenciaszinten elérhető több terápiás lehetőség közül kell választani, akkor a magasabb AEL-értékkel rendelkező terápiát indokolt választani. Különösen fontos az alacsony, 0 alatti AEL-értékű kezelések elkerülése. Amennyiben elérhető magas AEL-értékű célzott terápia, akkor indokolt annak a választása. A köztes AEL-értékű (0−1000) célzott terápiák közül a magasabb értékű terápia választása indokolt, de ezekben az esetekben AEL-értékkel nem rendelkező, az adott indikációban törzskönyvezett kemoterápia is jó választás lehet. 

 

Amennyiben a beteg daganatának molekuláris profilvizsgálatát már a diagnózis felállításakor elvégzik, akkor több vonalra előre meghatározható az a személyre szabott terápiás stratégia, ami igyekszik minden vonalban az adott betegnek legoptimálisabb kezelést kiválasztani a kezelési lehetőségek közül.

 

Fontos hangsúlyozni, hogy a DTT akár egy gén mutációja alapján is javíthatja a döntést, de még hasznosabb, ha részletes, többgénes vizsgálat alapján, a daganatokban általában előforduló összes (átlagosan 4-5) génhiba figyelembevételével történik. A DTT számára hasznos bemeneti információ lehet olyan génhiba is, ami egyébként nem törzskönyvezett prediktív biomarkere egyik lehetséges célzott terápiának sem. Tehát amennyiben a DTT használatát tervezi az orvos vagy onkoteam, akkor fokozottan indokolt részletes, sokgénes vizsgálatok elvégzése abban az esetben is, ha már egy kisebb számú gén vizsgálatát korábban elvégezték és annak alapján már egy prediktív biomarker meghatározásra került. Ez azt is jelenti, hogy egy költséges sokgénes vizsgálat eredménye nem csak regisztrált biomarkerek kimutatására használható fel, hanem a DTT alkalmazásának esetében a kezelések költséghatékonyságának a növelésére is.

 

2020 első felében 210 beteg esetében támogatta a Nemzeti Egészségügyi Alapkezelő (NEAK) egyedi méltányossági eljárás (EMK) keretében az onkoteamek javaslatára a beteg molekuláris vizsgálatát és az annak alapján végzett DTT-t.

 

A „real-world” klinikai tapasztalat ezeknél a betegeknél azt mutatta, hogy a DTT a betegek 21%-ában jelezte elő az adott daganatban törzskönyvezett célzott terápia hatástalanságának a fokozott kockázatát (0-nál kisebb AEL). A DTT a betegek 42%-ában segített a választásban úgy, hogy pozitív (közepes vagy magas) AEL-értéket rendelt az adott daganatban törzskönyvezett legalább egy célzott terápiához. A betegek 92%-ában tudta a rendszer az off-label terápiás lehetőségek közötti döntést támogatni.

 

Hatásosság és költséghatékonyság

 

A célzott terápiák havi átlagos költsége 2-3 millió forint. Éves szinten ez összesen 100 milliárd forint kiadást jelent a NEAK számára Magyarországon. Nagyon fontos, hogy ezt az erőforrást a lehető leghatékonyabban, a legtöbb emberéletév megmentésére használjuk fel. Erre is új lehetőség lehet az MI gyakorlati alkalmazása. 

 

 

 

A RTO technológia elnyerte az ASCO (American Society of Clinical Oncology) kongresszusi díját, az ITM (Innovációs és Technológiai Minisztérium) és az IVSZ (Informatikai Vállalkozások Szövetsége) innovációs díját és a DIGITALEUROPE Európa legígéretesebb technológiájának járó Európa Unikornisa Díját.

 

 

Köszönetnyilvánítás

 

A közlemény az NVKP_16 Nemzeti Versenyképességi és Kiválósági Program pályázati program NVKP_16-1-2016-0005 projektjének, valamint a Piacvezérelt Kutatás-Fejlesztési és Innovációs program 2019-1.1.1-PIACI-KFI-2019-00367 és 2019-1.1.1-PIACI-KFI-2019-00538 projektjeinek részeként a Nemzeti Kutatási Fejlesztési és Innovációs Alap támogatásával, finanszírozásában valósult meg.

 

 

IRODALOM

 

  1. ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020;578(7793):82-93. doi:10.1038/s41586-020-1969-6. Epub 2020 Feb 5.

  2. Peták I, Schwab R, Orfi L et al. Integrating molecular diagnostics into anticancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):523-535. doi: 10.1038/nrd3135. Epub 2010 Jun 7. Review. PubMed PMID: 20531274.

  3. Peták I. Célpontalapú, szövettanitípus-agnosztikus daganatterápia és a tüdőrák [The application of target-based tissue-agnostic therapy in the treatment of lung cancer]. Magy Onkol. 2020;64(3):206-215. Hungarian. Epub 2020 Aug 23. PMID: 32966351.

  4. Tate JG, Bamford S, Jubb HC et al. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D941-D947.

  5. Van Allen EM, Wagle N, Stojanov P et al. Whole-exome sequencing and clinical interpretation of formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples to guide precision cancer medicine. Nat Med. 2014;20(6):682-688. doi: 10.1038/nm.3559. Epub 2014 May 18. PMID: 24836576; PMCID: PMC4048335.

  6. Petak I, Kamal M, Dirner A et al. A computational method for prioritizing targeted therapies in precision oncology: performance analysis in the SHIVA01 trial. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):59. doi: 10.1038/s41698-021-00191-2. PMID: 34162980; PMCID: PMC8222375.

  7. Le Tourneau C, Delord JP, Gonçalves A et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1324-1334. doi:10.1016/S1470-2045(15)00188-6

DR. PETÁK ISTVÁN1,2,3, 1Oncompass Medicine Zrt., Szeged 2Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Budapest 3University of Illinois Chicago (UIC), Department of Pharmaceutical Sciences, Chicago
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés