hirdetés
hirdetés
2021. október. 27., szerda - Szabina.
hirdetés

A DCCT és a DCCT/EDIC vizsgálat

Az inzulinterápia 100 éves történetének mérföldkő tanulmánya

Habár az inzulin 1921-es felfedezésével az 1-es típusú diabetes fatális kimenetelű betegségből idült betegséggé szelídült, a hosszú kórlefolyás során számos, degeneratív jellegű krónikus szövődmény kialakulásával kell számolni. A DCCT/EDIC vizsgálat eredményei kimutatták, hogy az ICT alkalmazásával, valamint tartósan jó anyagcserehelyzet biztosításával az 1-es típusú diabetes idült szövődményei érdemben visszaszoríthatók, és a mortalitás is csökkenthető. A DCCT/EDIC vizsgálat az inzulinterápia 100 éves történetében joggal nevezhető mérföldkő jelentőségű tanulmánynak.

Az 1-es típusú, fiatal cukorbetegek körében (a beválasztás időpontjában az életkor 13−39 év között volt) végzett DCCT vizsgálat (Diabetes Control and Complications Trial) eredményeit 1993-ban publikálták (1). A vizsgálatot a nyolcvanas évek első felében tervezték annak megítélésére, hogy az intenzív inzulinkezeléssel tartósan biztosított közel normoglykaemia képes-e megelőzni a szövődmények kialakulását a kezdetben teljesen szövődménymentes betegeknél (primer prevenciós kohorsz), illetve a progressziót azoknál a betegeknél, akiknél már kialakultak kezdeti szövődmények (intervenciós/szekunder prevenciós kohorsz). A primer prevenciós kohorszból (n=726) összesen 348, random módon kiválasztott beteget intenzív konzervatív inzulinkezelésben (ICT), illetve inzulinpumpa-terápiában részesítettek, 378 beteg pedig továbbra is hagyományos, napjában egyszer vagy kétszer alkalmazott inzulinkezelést kapott. Az intervenciós kohorszban (n=715) összesen 363 beteg kapott ICT/pumpa terápiát, és 352-en kaptak konvencionális kezelést. Az eredményeket a két kohorszban kezelt 1441 cukorbeteg átlagosan 6,5 évig tartó követése után ismertették. A tanulmány elsődleges kimenetelként a microangiopathiás szövődmények alakulását vizsgálta, de emellett a cardiovascularis eseményeket is regisztrálták. 

 A vizsgálatba bevont betegeknél ICT mellett tartósan jobb anyagcserehelyzetet lehetett biztosítani: az ICT-vel kezelt csoportban a HbA1c-érték 1,5−2,0%-kal bizonyult alacsonyabbnak a követés évei során (ICT vs. konzervatív inzulinkezelés: 7,0−7,2% vs. 8,9%, a vércukor átlaga 8,6 mmol/l volt, szemben12,8 mmol/l értékkel). Ez a jobb anyagcserehelyzet a retinopathia, nephropathia és neuropathia érdemi visszaszorítását eredményezte mindkét kohorszban (1. és 2. táblázat). A tanulmányban (a betegek fiatal életkorából adódóan) csak kevés macrovascularis szövődményt regisztráltak. Az összes cardiovascularis és perifériás érbetegség együttes értékelésekor az intenzív inzulinkezelési csoportban ezen összevont végpont csökkenését lehetett megfigyelni (az ICT csoportban 0,5 esemény/100 betegév, míg a konzervatív kezelési csoportban 0,8 esemény/100 betegév volt megfigyelhető, az ICT csoportban a csökkenés mértéke 41%-os volt, a változás statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak). 

DCCT/EDIC: a DCCT-kohorsz követése

A DCCT-kohorsz nyilvánvalóan rendkívül értékes vizsgálati csoport volt, ezért kézenfekvő, hogy a DCCT zárását követően a betegek későbbi sorsáról is gyűjtöttek adatokat. A további megfigyelés az EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) obszervációs adatgyűjtés keretén belül folyt (2).

Az EDIC Research Group a DCCT zárása utáni négyéves megfigyelés adatait közölte (3). E periódusban a betegek visszakerültek háziorvosukhoz, de az eredetileg konvencionális kezelésben részesült betegek számára felajánlották az intenzív inzulinkezelési módot. A két kezelési csoport HbA1c-értéke az évek folyamán közeledett egymáshoz (a zárást követő négy év alatt az átlag 7,9% volt az eredetileg intenzíven kezeltek csoportjában, és 8,2% az eredetileg konvencionálisan kezelteknél). A microangiopathiás szövődmények (retinopathia, nephropathia) progressziója kisebb mértékű volt az eredetileg intenzíven, mint az eredetileg konvencionálisan kezeltek csoportjában. A macroangiopathiás szövődmények (az arteria carotis falvastagságának vizsgálata alapján megítélve) az EDIC első évében nem mutattak összefüggést a kezelési móddal vagy a HbA1c-értékkel, e vonatkozásban a hagyományos kockázati tényezők (életkor, dohányzás, LDL-koleszterin) szerepe jelentősebb volt (4). Az EDIC hatodik évében viszont igazolható volt, hogy az eredetileg intenzív inzulinkezelésben részesült betegcsoportban az arteria carotis falvastagságának (intima media vastagságának) progressziója lassabb volt, mint az eredetileg konvencionális inzulinkezelésben részesülőknél (5).

A DCCT zárása utáni 7−9. évben a szív koszorúereinek meszesedését CT-felvételek elemzésén és pontrendszeres mérésén alapuló súlyossági besorolással analizálták. E vizsgálatban azt találták, hogy az eredeti tanulmányban az intenzív kezelési ágon lévő betegek évekkel későbbi koszorúér-meszesedése kisebb mértékű volt, mint az eredetileg konvencionális inzulinkezelésben részesülőké (6). 

A DCCT/EDIC 11. évében ismételten értékelték a rendelkezésre álló adatokat (7). A követés 11 éve alatt a két csoport HbA1c-értéke fokozatosan közeledett egymáshoz, a különbség minimálissá vált (a HbA1c-átlagérték a követés 11 éve alatt 8,0±1,2% volt az intenzíven, és 8,2±1,2% a konvencionálisan kezeltek csoportjában, p=0,03). A DCCT indításakor (1983−1989), a DCCT zárásakor (1993) és az EDIC 11. événél mért, a cardiovascularis események alakulása szempontjából fontosabb klinikai és laboratóriumi adatokat a 3. táblázat összegzi. Az adatokból az olvasható le, hogy a DCCT zárását követően a két vizsgálati csoportban a microalbuminuria, albuminuria, a HbA1c és a szérumkreatinin értékei egymástól eltérően alakultak: a korábban intenzív kezelésben részesültek csoportjában a kóros értékek előfordulási aránya kisebb volt, mint a korábban konvencionálisan kezeltek csoportjában. 

Az egész vizsgálati periódus alatt összesen 88 betegnél 144 cardiovascularis esemény következett be (31 beteg 46 eseménye a korábban intenzíven, 52 beteg 98 eseménye a korábban konvencionálisan kezeltek csoportjában fordult elő, az esemény gyakorisága 0,38/100 betegév, illetve 0,80/100 betegév volt, a különbség statisztikailag egyértelműen szignifikáns, p=0,007). Noha az egyes klinikai események számát tekintve a két vizsgálati csoport statisztikailag értékelhetően nem különbözött egymástól (az egyedi eseményszám meglehetősen alacsony volt), az előfordulási gyakoriság mindig kedvezőbben alakult a korábban intenzív inzulinkezelésben részesültek csoportjában. 

 

Összefoglalás

Az intenzív inzulinkezelés microangiopathiás szövődmények vonatkozásában előnyös hatása megmaradt, sőt a tanulmány zárását követő évek alatt tovább nőtt, annak ellenére, hogy ebben a periódusban az átlagos anyagcserehelyzet vonatkozásában a két csoport eléggé közelített egymáshoz (az intenzíven kezeltek csoportjában a korábbi évekhez viszonyítva romlott, míg a konvencionálisan kezeltek csoportjában javult az átlagos anyagcserehelyzet, azaz a HbA1c-értékek időbeni alakulását jelzők görbék az idők folyamán konvergáltak). Az EDIC 11 éves követésének eredményeit bemutató szerzők a jelenséget „metabolikus memória” néven említik, utalva arra, hogy az 1-es típusú cukorbetegek szervezete később, évek múltán is „emlékszik” a korábbi években biztosított jó anyagcserehelyzet előnyeire. Más megfogalmazásban a „metabolikus memória” azt jelenti, hogy a korai metabolikus miliőnek évekre elnyúló későbbi hatásával is számolni lehet a diabetes mellitus hosszú kórfejlődése során. A teendőket illetően pedig az fogalmazható meg, hogy a tartósan jó anyagcserehelyzet biztosítása érdekében indokolt az 1-es típusú cukorbetegek intenzív inzulinkezelését minél korábbi időpontban elkezdeni, mert ez a szövődmények alakulását tekintve nemcsak aktuálisan kedvező hatású, hanem a „metabolikus memória” révén későbbi előnyös hatással is rendelkezik.

Nathan professzor (aki a metabolikus memória fogalmát leíró, 2005-ben megjelent közlemény első szerzője volt) 2021-ben a Diabetologia hasábjain ismét összegezte − az inzulinterápia 100 éves évfordulójával kontextusba helyezve − a DCCT/EDIC vizsgálat jelentőségét (8). A DCCT 10 éves történetét (1983−1993; átlagos követési idő 6,5 év) egy jelenleg 27 éves követés (1994-−2021) egészíti ki. A tanulmányok eredményeire alapozva a szakmai irányelvek ma már alapvető előírásként fogalmazzák meg 1-es típusú diabetesben az ICT bevezetésének szükségességét, mert ezzel a kezelési móddal visszaszorítható a retino-, nephro- és neuropathia diabetica, valamint a kardiovaszkuláris szövődmények kialakulása. Végül, de nem utolsósorban, javítható a betegek életminősége és az élettartamuk is növelhető.

 

IRODALOM

 

  1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977−986.
  2. Epidemiology of diabetes interventions and complications (EDIC): Design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial cohort. Diabetes Care 1999;22:99−111.
  3. The Diabetes Control and Complications Trial – Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 2000;342:381−389.
  4. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on carotid artery wall thickness in the epidemiology of diabetes interventions and complications. Diabetes 1999;48:383−390.
  5. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2003;348:2294−2303.
  6. Cleary PA, Orchard TJ, Genuth S, et al. DCCT/EDIC Research Group: The effect of intensive glycemic treatment on coronary artery calcification in type 1 diabetic participants of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study. Diabetes 2006;55:3556−3565.
  7. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Research Group: Intensive treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643−2653.
  8. Nathan DM. Realising the long-term promise of insulin therapy: the DCCT/EDIC study. Diabetologia 2021 Febr 06, előzetes elektronikus közlés. https://doi.org/10.1007/s00125-021-05397-4

 

 

Konvencionális inzulinkezelés

(esetszám/100 betegév)

Intenzív 

inzulinkezelés

(esetszám/100 betegév)

A relatív kockázat csökkenése (%)

RETINOPATHIA

 

Enyhe retinopathia

4,7

1,2

76

Maculaoedema

-

-

-

Súlyos, nem proliferatív vagy proliferatív retinopathia

-

-

-

Lézerkezelés

-

-

-

NEPHROPATHIA

 

Albuminuria 

≥40 mg/24 h

3,4

2,2

34

Albuminuria

 ≥300 mg/24 h

0,3

0,2

44

NEUROPATHIA

 

Klinikai neuropathia az 5. évnél

9,8

3,1

69

 

1. táblázat. A diabetes idült, microangiopathiás szövődményeinek kialakulása és progressziója a DCCT eredményei alapján a primer prevenciós kohorszban (1)

 

 

Konvencionális inzulinkezelés

(esetszám/100 betegév)

Intenzív 

inzulinkezelés

(esetszám/100 betegév)

A relatív kockázat csökkenése (%)

RETINOPATHIA

 

Enyhe retinopathia

7,8

3,7

54

Maculaoedema

3,0

2,0

23

Súlyos, nem proliferatív vagy proliferatív retinopathia

2,4

1,1

47

Lézerkezelés

2,3

0,9

56

NEPHROPATHIA

 

Albuminuria 

≥40 mg/24 h

5,7

3,6

43

Albuminuria 

≥300 mg/24 h

1,4

0,6

56

NEUROPATHIA

 

Klinikai neuropathia az 5. évnél

16,1

7,0

57

 

2. táblázat. A diabetes idült, microangiopathiás szövődményeinek progressziója a DCCT eredményei alapján a szekunder prevenciós (intervenciós) kohorszban (1)

 

 

DCCT – kiindulási adatok

(1983–1989)

DCCT – adatok a záráskor (1993)

EDIC − 11. évi adatok (2004)

 

Intenzív kezelés

(n=711)

Konvencionális kezelés (n=730)

Intenzív kezelés

(n=698)

Konvencionális kezelés (n=723)

Intenzív kezelés

(n=593)

Konvencionális kezelés (n=589)

Életkor (év)

27±7

27±7

34±7

33±7

45±7

45±7

Diabetestartam (év)

6±4

5±4

12±5

12±5

24±5

23±5

BMI (kg/m2)

23,3±2,7

23,4±2,9

26,6±4,2

25,1±3,2

28,4±6,9

27,6±4,5

Hypertonia (%)*

0

0

3

4

38

41

Dohányzók (%)

19

18

20

20

14

11

Hyperlipidaemia** (%)

0

0

26

30

52

48

Albuminuria

≥40 mg/24 óra (%)

5

5

7

13

9

17

Albuminuria

≥300 mg/24 óra (%)

0

0

1

3

2

6

Szérum kreatinin ≥177 μmol/l (%)

0

0

0

0

0

2

Dialízis vagy transzplantáció (%)

0

0

0

0

1

1

HbA1c (%)

9,1±1,6

9,1±1,6

7,4±1,1

9,1±1,5

7,9±1,3

7,8±1,3

ACE-gátlót vagy ARB-t szed (%)

-

-

-

-

38

43

Aszpirint szed (%)

-

-

-

-

37

40

Béta-blokkolót szed (%)

-

-

-

-

34

33

Sztatint szed (%)

-

-

-

-

34

33

Intenzív inzulinkezelés vagy pumpakezelés (%)

0

0

98

10

97

94

*   Hypertonia kritériuma: dokumentált hypertonia, zajló antihipertenzív kezelés vagy vérnyomás ≥140/≥90 Hgmm

** Hyperlipidaemia kritériuma: LDL-koleszterin ≥3,4 mmol/l (a DCCT vizsgálatban a hypercholesterinaemia kizárási kritérium volt)

3. táblázat. A DCCT/EDIC kohorsz klinikai laboratóriumi adatai (x±SD) (7)

Dr. Jermendy György, MTA doktora, c. egyetemi tanár, Bajcsy-Zsilinszky Kórház és Rendelőintézet, Budapest
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés