2022. október. 07., péntek - Amália.
hirdetés

A körömgomba kezelése: a terbinafin helye a lokális terápiában

A körömgomba a leggyakoribb körmöt érintő betegség. Előfordulása világszerte kb. 5,5%-ra tehető, és az életkor előrehaladtával növekszik az incidenciája.

A 60 éven felüliek esetében 20% körül van a gyakorisága (1, 2). Az életkor mellett számos olyan egyéb faktor ismert, ami betegség kialakulása szempontjából hajlamosító tényezőt jelenthet, mint például a cukorbetegség, az elhízás, az immunszuppresszív állapotok, a rosszindulatú daganatok, a perifériás keringési elégtelenség, a pikkelysömör, illetve egyes életmódbeli tényezők is (lábbeli, körömsérülések, uszoda) (3−7). Leírtak már olyan genetikai jellemzőt (pl. HLA-DR8) is, mely hajlamosító tényező lehet a betegségre való fogékonysággal kapcsolatban (8, 9).

A körömgombáért a láb esetében 80%-ban a fonalas gombák, vagyis az úgynevezett Dermatophytonok felelősek, a fennmaradó 20%-ért a sarjadzó vagy ritkán a penészgombák. A kéz esetében ez az arány 50-50%-ban oszlik meg. A Dermatophytonok közül elsősorban a Trichophytonok, azon belül is a Trichophytum rubrum és a T. metagophytes játszanak döntő szerepet a betegség kialakulásában. Ritkábban olyan egyéb kórokozókkal is találkozhatunk, mint Epidermophyton floccosum, T. interdigitale, T. violaceum, T. verrucosum stb. (10, 11). A gombák képesek a megfertőzött körömlemezen biofilmet létrehozni. Ez a szerteágazódó háromdimenziós hálózat és az azt körülvevő úgynevezett extracelluláris polimer anyagok fehérjéinek nagy szerepe van a kórokozó antimikotikummal szembeni ellenálló képességének növelésében (12, 13).

Klinikum

A köröm gombás betegségét nem szabad összetéveszteni a köröm egyéb morfológiai rendellenességeivel, endokrinológiai vagy daganatos betegségekhez társuló, illetve speciális gyógyszerek (tetraciklinek, fluorokinolonok, retinoidok, EGFR-gátlók stb.) vagy kezelések (pl. kemoterápia) mellékhatásaként kialakult körömelváltozásokkal.

Klinikailag megkülönböztethetünk disztális vagy disztolaterális szubungualis onychomycosist, vagyis a szabad szél felől kezdődő köröm alatti gombásodást. Ez a leggyakoribb klinikai forma, mely kialakulásáért főleg a fonalas gombafajok tehetőek felelőssé. Ilyenkor a köröm megvastagodását, a szabad szél alatt sárgásfehér köröm alatti felrakódást, a körömlemez elszíneződését, feltöredezését és a körömágytól való felválását (onycholysis) láthatjuk. Szuperficiális onychomycosisnak nevezzük, amikor a körömlemezen foltszerű elszíneződés alakul ki. A kialakulásában szintén főleg a fonalas gombák játszanak kóroki szerepet. Totális disztrófiás onychomycosisról akkor beszélhetünk, ha a köröm gombás fertőzése az egész körömlemezre terjed és a köröm megvastagszik, felszíne egyenetlenné válik, majd feltöredezik. A proximális szubungualis onychomycosishátterében a fentiekkel ellentétben javarészt sarjadzó gombák állnak. Ebben a klinikai formában a fertőzés a proximális körömredő felől indul, és a fehéres elszíneződés mellett gyulladásos tünetek vagy a körömlemez felválása is előfordulhatnak. Kevert onychomycosisokban a fenti típusok kombinálódhatnak (14).

Kezelés

A kezeletlen körömgomba súlyos körömdeformitásokhoz, a teljes körömlemez visszatöredezéséhez, karomköröm vagy körömbenövés kialakulásához is vezethet. Szövődményes esetben másodlagos fertőzésekkel vagy lágyrészinfekciókkal (orbánc) is szembe kell néznünk. A másodlagos fertőzések kialakulása szempontjából különösen nagy rizikót jelenthet a társuló cukorbetegség. Fontos a megfelelő és hatékony kezelés kiválasztása, mely a páciens számára is elfogadható és alkalmazható. A betegség gyógyítása mellett pedig gondot kell fordítani a fennálló hajlamosító tényezők csökkentésére is, hiszen ez nagyban ronthatja a terápia hatékonyságát, valamint növelhetik az újrafertőződés esélyét is. A kezelés szempontjából számos kihívással szembesülünk, mint például a köröm vastagsága, lassú növekedése (különösen lábköröm esetében), a biofilm-formáció és a következményes gyenge hatóanyag-felszívódás, az életkor vagy az egyéb társuló betegségek és szedett gyógyszerek (15).

Szisztémás kezelések

A leginkább érintett idősebb generáció kezelése több szempontból is nehézséget jelent, hiszen a romló keringés miatt a kezelendő területre nem vagy nagyon nehezen jut a megfelelő koncentrációban a hatóanyag. Figyelembe kell venni a gombaellenes szerek farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságait is, illetve az egyes gyógyszer-interakciókat is (16).

A hazánkban rendelkezésre álló, körömgomba-kezelésben ajánlott orális terápiákat a terbinafin hatóanyag-tartalmú készítmények jelentik. Az FDA (Food and Drug Administration) ajánlása alapján amennyiben a disztális szuperficiális onychomycosis mértéke eléri a köröm 50%-át, ha van mátrixérintettség vagy a köröm vastagsága több mint 2 mm, illetve amennyiben a fertőzés legalább 3 körmöt érint, akkor a szisztémás kezelés elindítása javasolt (17). Mérlegelendő még azokban az esetekben is, amikor a páciens rosszul lát, nehezen mozog vagy ha egyéb ok miatt nem tudja a helyi kezelést megfelelően alkalmazni, valamint társuló cukorbetegség esetén, főként a magas recidívaarány miatt (18).

A terbinafin az allilaminok közé tartozik. A gomba sejtfalszintézisét gátolják az ergoszterinszintézis útvonalon, a szkvalén-epoxidáz enzim blokkolásával. Főként a Dermatophytonokkal szemben, de egyes nem Dermatophyton fajok ellen is hatásosnak bizonyultak (19). Vizsgálatok során Dermatophytonok okozta lábkörömgomba esetében a szisztémásan alkalmazott terbinafin hatékonyabbnak bizonyult orális itrakonazolkezeléssel szemben (20).

Helyi kezelések

A lokális terápiák hatékonysága ugyan elmarad a szisztémás kezelésekkel összehasonlítva, ugyanakkor az alkalmazásuk igen biztonságos. A helyi kezelések előnye, hogy jól tolerálhatóak, nem kell számolni a szisztémás mellékhatásokkal, nincs szükség laborvizsgálatokra, és nem befolyásolja más gyógyszerek hatását. A kezelés hosszát meghatározza a köröm növekedésének gyorsasága, így kéz esetében legalább fél év, míg lábköröm esetében minimum 9−12 hónapos kezelési idővel kell számolnunk. A helyi kezelés hatékonyságát nagyban meghatározza az adott gyógyszer penetrációs képessége. Az, hogy a körömbe jutott hatóanyag mennyisége elérje a minimális gátló koncentrációt (MIC), mely ahhoz szükséges, hogy a kórokozók 80%-a gátlás alá kerüljön, függ a molekula méretétől, vízoldékonyságától, keratinkötési képességtől, a vivőanyagtól és a gyógyszerformától is (21, 22). A körömlakkok védőgátat képeznek a köröm felszínén, ezzel megóva azt gombák okozta fizikai, illetve kémiai roncsolástól. Vivőanyagok, mint például a hidroxi-propil-kitozán segítségével a gyógyszer vízoldékonysága nagymértékben növelhető, illetve segítségével víztaszító tulajdonságú hatóanyagok is a körömlemezbe juttathatóak (23).

A helyi kezelések közé tartoznak az efikonazol-, tavaborol-, ciklopirox-, amorolfintartalmú gyógyszeres körömlakkok és oldatok, valamint a lézeres terápiák. A hazánkban rendelkezésre álló és vény nélkül is elérhető topikális gyógyszerek, az amorolfin 5%-os körömlakk, ciklopirox 8%-os körömlakkés a bifonazol-karbamid kenőcs mellett az új 10%-os terbinafin-hidroklorid körömlakk. (Az efikonazol és tavaborol oldatok Magyarországon nem elérhetőek.)

Az amorolfin a delta-14 reduktáz, valamint a delta-7 és delta-8 izomeráz enzimek gátlásán keresztül a plazmamembrán ergoszterinszintézisét blokkolja. A ciklopirox (ciclopyroxolamin) egy hidroxipiridin, mely a sejtépítő anyagok felvételét gátolja és az esszenciális alkotórészek kiáramlását fokozza. A bifonazol szintén az ergoszterinszintézist befolyásolja, és 40%-os karbamiddal való kombinációban jó körömlemezoldó (24, 25).

 

A legújabb, Magyarországon is elérhető lokális terbinafin-hidroklorid-tartalmú körömlakk a terbinafin hatóanyag révén széleskörűen gátolja a gombák sejtfalszintézisét. A hidroxi-propil-kitozán vivőanyaga pedig hatékonyan növeli a penetrációs képességét (26). Disztális és laterális onychomycosisban szenvedő betegek bevonásával végzett randomizált, kontrollált, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy vivőanyaggal összehasonlítva a lokális 10%-os terbinafin hatékonyabb kezelésnek bizonyult. Negatív tenyésztési és mikroszkópos vizsgálat (mikológiai gyógyulási arány) lokális terbinafinkezelés esetében az esetek 69,9%-ában, míg a vivőanyaggal kezelt esetek 27,7%-ban volt igazolható (27). Egy másik enyhe és mérsékelt körömgombás fertőzésben szenvedő páciensekkel végzett randomizált, kontrollált, kettős vak, III. fázisú vizsgálat mind a vivőanyaggal, mind pedig 5%-os lokális amorolfin körömlakkal szemben hatékonyabbnak találta a lokális terbinafinkezelést. Az eredmények ugyan nem bizonyultak szignifikánsnak, de ezt a szerzők a túl rövid vizsgálati időtartammal magyarázták (28). Egy in vitro vizsgálat során összesen 320 Dermatophyton izolátum (308 db T. rubrum, 10 db T. mentagrophytes, 1-1 db T. tonsurans és E. floccosum) esetében vizsgálta az egyes hatóanyagok minimális gátló koncentrációját (MIC), vagyis azt a koncentrációt, mely ahhoz szükséges, hogy a gombaizolátumok 80%-a gátlás alá kerüljön. Az eredmények azt mutatták, hogy terbinafin esetében a MIC-érték alacsonyabb (0,0194) mint amorolfin (0,0867) vagy ciklopirox (0,03107) esetében (29).

Ezen kutatási eredmények alapján a lokális 10%-os terbinafin-hidroklorid körömlakk a körömgomba kezeléséhez egy új, hatékony és biztonságosan alkalmazható lokális terápiát jelenthet.

1-2: Disztolaterális kezdődő körömgombásodás 3-4: Disztális onychomycosis, köröm alatti felrakódással 4: A körömlemez disztális végének felválása 5-6: Totális disztrófiás onychomycosis 5: Körömlemez feltöredezése 6. Körömlemez jelentős megvastagodása
1-2: Disztolaterális kezdődő körömgombásodás 3-4: Disztális onychomycosis, köröm alatti felrakódással 4: A körömlemez disztális végének felválása 5-6: Totális disztrófiás onychomycosis 5: Körömlemez feltöredezése 6. Körömlemez jelentős megvastagodása

A cikk megjelenését a Sandoz Hungária Kft. támogatta. A cikkben megfogalmazott állítások teljes mértékben a szerző saját véleményét tükrözik.

IRODALOM:

1. Elewski BE, Charif MA. Prevalence of onychomycosis in patients attending a dermatology clinic in northeastern Ohio for other conditions. Arch. Dermatol. 133(9), 1172-1173 (1997).

2. Papini M, Piraccini BM, Difonzo E, Brunoro A. Epidemiology of onychomycosis in Italy: prevalence data and risk factor identification. Mycoses. 58(11), 659-664 (2015).

3. Fukunaga A, Washio K, Ogura K et al. Onychomycosis as a warning sign for peripheral arterial disease. Acta Derm. Venereol. 93(6), 747-748 (2013).

4. Gupta AK, Daigle D, Foley KA. The prevalence of culture-confirmed toenail onychomycosis in at-risk patient populations. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 29(6), 1039-1044 (2015).

5. Sigurgeirsson B, Steingrímsson O. Risk factors associated with onychomycosis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 18(1), 48-51 (2004).

6. Tosti A, Hay R, Arenas-Guzmán R. Patients at risk of onychomycosis--risk factor identification and active prevention. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 19 Suppl 1, 13-16 (2005).

7. Gupta AK, Lynde CW, Jain HC et al. A higher prevalence of onychomycosis in psoriatics compared with non-psoriatics: a multicentre study. Br. J. Dermatol. 136(5), 786-789 (1997).

8. García-Romero MT, Granados J, Vega-Memije ME, Arenas R. Analysis of genetic polymorphism of the HLA-B and HLA-DR loci in patients with dermatophytic onychomycosis and in their first-degree relatives. Actas Dermosifiliogr. 103(1), 59-62 (2012).

9. Zaias N, Tosti A, Rebell G et al. Autosomal dominant pattern of distal subungual onychomycosis caused by Trichophyton rubrum. J. Am. Acad. Dermatol. 34(2 Pt 1), 302-304 (1996).

10. Gupta AK, Gupta G, Jain HC et al. The prevalence of unsuspected onychomycosis and its causative organisms in a multicentre Canadian sample of 30 000 patients visiting physicians' offices. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 30(9), 1567-1572 (2016).

11. Ghannoum MA, Hajjeh RA, Scher R et al. A large-scale North American study of fungal isolates from nails: the frequency of onychomycosis, fungal distribution, and antifungal susceptibility patterns. J. Am. Acad. Dermatol. 43(4), 641-648 (2000).

12. Fanning S, Mitchell AP. Fungal biofilms. PLoS Pathog. 8(4), e1002585 (2012).

13. Costa-Orlandi CB, Sardi JC, Santos CT, Fusco-Almeida AM, Mendes-Giannini MJ. In vitro characterization of Trichophyton rubrum and T. mentagrophytes biofilms. Biofouling. 30(6), 719-727 (2014).

14. Hay RJ, Baran R. Onychomycosis: a proposed revision of the clinical classification. J. Am. Acad. Dermatol. 65(6), 1219-1227 (2011).

15. Gupta AK, Versteeg SG, Shear NH, Piguet V, Tosti A, Piraccini BM. A Practical Guide to Curing Onychomycosis: How to Maximize Cure at the Patient, Organism, Treatment, and Environmental Level. Am. J. Clin. Dermatol. 20(1), 123-133 (2019).

16. Shapiro LE, Shear NH. Drug interactions: Proteins, pumps, and P-450s. J. Am. Acad. Dermatol. 47(4), 467-84; quiz 485-8 (2002).

17. Lecha M, Effendy I, Feuilhade de Chauvin M, Di Chiacchio N, Baran R, Taskforce on Onychomycosis Education. Treatment options--development of consensus guidelines. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 19 Suppl 1, 25-33 (2005).

18. Kreijkamp-Kaspers S, Hawke K, Guo L et al. Oral antifungal medication for toenail onychomycosis. Cochrane Database Syst. Rev. 7(7), CD010031 (2017).

19. Clayton YM. In vitro activity of terbinafine. Clin. Exp. Dermatol. 14(2), 101-103 (1989).

20. Evans EG, Sigurgeirsson B. Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis. The LION Study Group. BMJ. 318(7190), 1031-1035 (1999).

21. Murdan S. Drug delivery to the nail following topical application. Int. J. Pharm. 236(1-2), 1-26 (2002).

22. Gupta AK, Studholme C. How do we measure efficacy of therapy in onychomycosis: Patient, physician, and regulatory perspectives. J. Dermatolog Treat. 27(6), 498-504 (2016).

23. Piraccini BM, Iorizzo M, Lencastre A, Nenoff P, Rigopoulos D. Ciclopirox Hydroxypropyl Chitosan (HPCH) Nail Lacquer: A Review of Its Use in Onychomycosis. Dermatol. Ther. (Heidelb). 10(5), 917-929 (2020).

24. Lipner SR, Scher RK. Onychomycosis: Treatment and prevention of recurrence. J. Am. Acad. Dermatol. 80(4), 853-867 (2019).

25. Lipner SR. Pharmacotherapy for onychomycosis: new and emerging treatments. Expert Opin. Pharmacother. 20(6), 725-735 (2019).

26. Lipner SR, Scher RK. Onychomycosis: Clinical overview and diagnosis. J. Am. Acad. Dermatol. 80(4), 835-851 (2019).

27. Gupta AK, Surprenant MS, Kempers SE, Pariser DM, Rensfeldt K, Tavakkol A. Efficacy and safety of topical terbinafine 10% solution (MOB-015) in the treatment of mild to moderate distal subungual onychomycosis: A randomized, multicenter, double-blind, vehicle-controlled phase 3 study. J. Am. Acad. Dermatol. (2020).

28. Elewski BE, Ghannoum MA, Mayser P et al. Efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 27(3), 287-294 (2013).

29. Wiederhold NP, Fothergill AW, McCarthy DI, Tavakkol A. Luliconazole demonstrates potent in vitro activity against dermatophytes recovered from patients with onychomycosis. Antimicrob. Agents Chemother. 58(6), 3553-3555 (2014).

Dr. Dalmády Szandra
a szerző cikkei

(forrás: Pharma Tribune)

Kvízajánló

A Gyakori panaszok rovatunkhoz tartozó kvízünket ITT töltheti ki, amellyel ebben a félévben 12 kreditpontot szerezhet

Jogszabályfigyelő

Az orröblítés, azaz az orrüreg napi kétszeri, fiziológiás sóoldattal történő átöblítése a koronavírus-fertőzés kimutatását követően jelentősen csökkentheti a kórházi kezelés és a halálozás kockázatát.

A dohányzás és a tüdőrák vagy az érszűkület közötti kapcsolatról mindenki tud, rengeteget hallani róla, azonban egy kevésbé hangsúlyozott, ugyanakkor legalább ennyire fontos káros következménye, hogy jelentősen növeli a 2-es típusú cukorbetegségre való hajlamot.