hirdetés
hirdetés

Hatékony eszköz a szervkárosodás kivédéséhez

A glükotoxicitás csökkentése 2-es típusú cukorbetegségben

Az aránytalanul túlzott energia bevitel miatt kialakuló dysbacteriosis egy összetett folyamat során az egész szervezetre kiterjedő, a sejtek szintjén oxidatív stresszként megjelenő szubklinikus gyulladást idéz elő.

hirdetés

E láncolat megakasztásában kulcsfontosságú a sejtek glükózleadásának fokozása, ami gyors hormonális érzékenyítődéshez vezet, és ezáltal korai kardiovaszkuláris, illetve vesevédelmet eredményez.

A cukorbetegség kialakulása hosszas folyamat következménye. Ezeknek az előzményeknek a lényege a folyamatos és aránytalanul túlzott energiabevitel. Ez alatt azt értjük, hogy a szervezet igényeit meghaladja a táplálékkal felvett energia mennyisége. Jelen tudásunk szerint mindig ártalmas a tartósan túlzott energiabevitel, függetlenül attól, hogy túlnyomórészt fehérje, szénhidrát vagy zsír formájában történik. Mindemellett szervi szinten táplálékfajtánként kicsit különbözik a túlzott energiabevitel károsító hatása. Amennyiben elsősorban fehérjeként kerül a szervezetbe, még vesekárosítás (hiperfiltráció) is társulhat az általános kedvezőtlen hatásokhoz. Amennyiben túlnyomó részt zsírból származik az energiatöbblet, akkor kifejezettebb az atherogen hatás, és talán a bélflóra megváltozása is jelentősebb. Ha leginkább szénhidráttal visszük be a fölösleges energiát, akkor jelentősebb lehet a béta-sejtekre kifejtett toxicitás.

Emeljük ki ezek közül a bélflóra megváltozását, amely mindig kíséri az obezitást és a túlzott energiabevitelt! Ennek a dysbacteriosisnak az a következménye, hogy olyan baktériumtörzsek szaporodnak el, amelyek anyagcseretermékei és lipopoliszacharidjai átjutnak a bélfalon és közvetlen kapcsolatba kerülnek a belek körüli, abdominalis zsírsejtekkel. Ezeknek az anyagoknak a hatására az abdominalis zsírsejtek megváltoztatják kizárólagos energiaraktározó sajátságukat, és citokin-, illetve hormontermelő fenotípust vesznek fel. A citokinek a véráramba kerülve az egész szervezetre kiterjedő, szubklinikus gyulladást idéznek elő. A véráramban megjelenő szubklinikus gyulladás intracelluláris szinten oxidatív stresszben nyilvánul meg, mert a citokinek a receptoraikhoz kötődve aktiválják a szabad gyököket termelő enzime(ke)t. Az intracelluláris oxidatív stressz számos kedvezőtlen változást indít el. Egyrészt ez a táptalaja az érfalban az atherosclerosisnak, másrészt az inzulinérzékeny szövetekben rontja az inzulin intracelluláris jelátvitelét, azaz inzulinrezisztenciát kelt. Ugyanakkor a béta-sejtek azonos mechanizmusú károsodása az inzulinszekréciót csökkenti. Ezek a változások először praediabeteshez, majd kialakult 2-es típusú cukorbetegséghez vezetnek. Egyszersmind ez a patomechanizmusa a nem alkoholos zsírmáj, a neuropathia, a nephropathia és a carcinogenezis kialakulásának is.

Fotó: 123rf
Fotó: 123rf

Az eddigiekből jól láthatjuk, hogy ennek az aránytalanul fokozott energiabevitelnek a közös következménye a 2-es típusú cukorbetegség mellett számos szervi károsodás. Azaz mielőtt kifejlődne a 2-es típusú cukorbetegség, már megjelenhet a diabetesesnek gondolt szervi károsodás. Ez jól megfogható a praediabetesben kialakuló, „diabetesesnek” mondott neuropathiában, nephropathiában és retinopathiában.

A glükotoxicitás helye az intracelluláris tér         

A glükóz a glükóztranszporterek (GLUT) hatására kerül az intracelluláris térbe. Magas vércukor esetén magas az intracelluláris glükózkoncentráció is, amelynek metabolizmusa vagy a fehérjékhez való kötődése (nem enzimatikus glikáció) szabadgyök-képződést okoz, ami oxidatív stresszhez vezet. Ez az oxidatív stressz, enyhébb formában, a hormonális jelátvivő fehérjék károsítása révén csökkenti a hormonok hatását (hormonrezisztenciát, pl. inzulin-, leptinrezisztenciát okoz), súlyosabb és tartósan fennálló esetekben a sejtek maradandó károsodásához és elhalásához vezet. 

Diabeteses lipotoxicitás az intracelluláris térben

A cukorbetegség fontos komponense a szérum szabadzsírsav-szintjének növekedése. A sejtek szinte mindegyike felveszi a zsírsavakat, amelyek részben metabolizálódhatnak, tovább növelve az intracelluláris oxidatív stresszt, részben lipidcseppecskék (lipid droplets) formájában elraktározódhatnak, ami károsítja a sejt flexibilitását (pl. érfali sejtek esetében). Így jön létre a nem alkoholos zsírmáj, a pancreas nem alkoholos elzsírosodása, és ez a mechanizmusa az ektópiás zsírlerakódásnak is (pl. érfal- és szívizomsejtekben). Ezt a lipotoxicitást a statinkezelés nem befolyásolja, mivel zsírsav- és nem koleszterintoxicitásról van szó.

A glüko- és a lipotoxicitás kivédése

Vesevédelem

A vízoldékony anyagok kiürítésének legfontosabb szerve a vese. A glükóz is szabadon filtrálódik a glomerulusokban és így jut el a proximális tubularis epithelialis (PTE) sejtekhez. Eme sejtek luminális felszínén található a nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT-2) enzim, amely a primer szűrletben található glükóz hozzávetőlegesen 90%-át reabszorbeálja. Hozzá kell tenni, hogy a PTE-sejtek intenzív glükoneogenezist is folytatnak, ami az összes glükózkiáramlás 20–25%-át adja.

A vese védelmét világosan bizonyította az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat, amelyben az empagliflozin nevű SGLT-2-gátlót használták (1).

Hyperglykaemia esetén a PTE-sejtek hatalmas mennyiségű glükózt vesznek fel, amely bennük glükotoxicitást és így oxidatív stresszt kelt. A PTE-sejtek felelősek a filtrált fehérjék reabszorpciójáért is, amely visszaszíváshoz az inzulin működése szükséges. A PTE-sejtekben az oxidatív stressz inzulinrezisztenciához vezet, amelynek hatására nem működik a fehérjevisszaszívás, ezért kóros fehérjeürítés, albuminuria jelenik meg.

A PTE-sejtekben az oxidatív stressz hatására citokinek termelődnek, amelyek a PTE-sejtek környezetében, a tubulointerstitiumban gyulladást és a sejtek károsodását eredményezik. Ebben a kompartmentben találhatók az eritropoetint termelő fibroblastok, amelyeknek az említett gyulladásos károsodása a vese méregtelenítő működésének már enyhe beszűkülése esetén is – eritropoetinhiányon keresztül – „korai” anaemiához vezet. Ebbe a folyamatba, az első lépéseknél avatkoznak be az SGLT-2-gátlók, a hazánkban hozzáférhető dapagliflozin és empagliflozin, azzal, hogy mindkettő gátolja a glükóz bejutását a PTE-sejtekbe.

Az SGLT-2 enzim gátlása azt is jelenti, hogy a nátrium reabszorpciója is csökken, és ha több nátrium jut el a macula densa sejtekhez, akkor a tubuloglomeruláris feed-back révén az arteriola afferensek szűkülnek, ami a glomerularis nyomás csökkentésén keresztül kíméli a vesét (2).

A vesében a magas glükózszint hatására aktiválódik a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS), és a PTE-sejtek felszínén nő az angiotenzin II-receptor denzitása. Ennek sejtkárosító hatása az oxidatív stressz keltésén keresztül valósul meg. A RAAS-gátlása a PTE-sejtekben csökkenti az oxidatív stresszt, ezáltal javítja az inzulinérzékenységet, ami elősegíti az inzulin kiváltotta fehérjereabszorpciót, azaz az albuminuria mérséklődéséhez vezet.

Kardiovaszkuláris védelem

Az EMPA-REG OUTCOME (3) vizsgálatban az SGLT-2-gátló empagliflozin csökkentette a primer végpont (a kardiovaszkuláris halálozás, a nem fatális szívizominfarktus és a nem fatális stroke) kockázatát (a kockázatcsökkenés 14%-os volt). Az összmortalitás kockázatát 32%-kal, a kardiovaszkulárist 38%-kal és a szívelégtelenség miatti hospitalizációt 35%-kal mérsékelte az empagliflozinkezelés. 

Ez a hatás meglepően korán, a kezelés első néhány hónapja után kezdődött és a vizsgálat során mindvégig fennmaradt. Az alcsoport-analízis szerint függetlennek tűnt a HbA1c-, a vérnyomás- és a testsúlycsökkentő effektustól. Ugyanígy független lehetett a vérnyomáskezeléstől, a diuretikus hatástól és a RAAS-gátlástól.

Mi lehet akkor ennek a korán fellépő kedvező hatásnak a hátterében? Az SGLT-2-gátló emeli a szérumglükagonszintet. A 2-es típusú cukorbetegségben kialakuló szénhidrátanyagcsere-zavar alapvető tényezője a magas és a regulációs zavar miatt kevéssé befolyásolható hyperglucagonaemia.

SGLT-2-gátlás hatására a glükagon szintje emelkedik, de az általa növelt glükózkiáramlás nem jár vércukorszint-emelkedéssel, mert a glükóz a vizelettel távozik. Azaz az SGLT-2-gátló a glükagon révén kihozza a sejtekből a glükózt, amit azonnal a vesén keresztül kiüríttet és így csökkenti a glükotoxicitást. Azok a sejtek, amelyek a glükagon miatt glükózt veszítenek, a zsír-szénhidrát konverzió segítségével a glükagon révén meg tudnak szabadulni a lipotoxicitástól is, hiszen egyrészt a fokozott zsír-glükóz átalakulás révén a zsír egy részét glükóz formájában a véráramba juttatják, másrészt fokozódik a zsírsav-oxidáció is, aminek hatására – diabeteszes ketoacidózis kialakulása nélkül – megemelkedik a vérben a ketontestek szintje.

A glüko- és lipotoxicitás csökkenése csökkenő intracelluláris oxidatív stresszhez is vezet, ami javítja az antiapoptotikus hormonok (pl. inzulin) jelátvitelét, csökkentve ezáltal az inzulinrezisztenciát, ami általános érvédelemhez és így a klinikai események csökkenéséhez vezet. Ez a mechanizmus magyarázhatja az empagliflozin gyors kardiovaszkuláris védő hatását, amit hormonális védelemnek is hívhatunk.

Irodalom:

  1. Wanner CInzucchi SELachin JM, Fitchett D, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:323–34.
  2. Cherney DZPerkins BASoleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014;129:587–97.
  3. Zinman BWanner CLachin JM, Fitchett D, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–28.
Dr. Wittmann István, Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés