hirdetés
hirdetés

A nem szteroid gyulladásgátlók által okozott gastropathia

Hogyan védhetjük meg betegeinket?

Az NSAID-ek a fájdalom és a gyulladás kezelésére világszerte leggyakrabban felírt gyógyszerek. Indikációs területük nem csökken, hanem egyre bővül, és sok készítmény ma már könnyen hozzáférhető. Az NSAID-et rendelő orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy miképpen tarthatják kontroll alatt a nem kívánt gyomor-bél rendszeri hatásokat betegeik védelme érdekében.

hirdetés

A reumatológiai kórképeken túl számos nőgyógyászati, ortopédiai, fül-orr-gégészeti, traumás, daganatos betegségben, illetve a posztoperatív fájdalomcsillapításban is használunk NSAID-eket, sőt, az utóbbi években az indikációs területek szélesednek. A kis dózisú acetilszalicilsavnak (ASA) a cardiovascularis betegségek szekunder profilaxisában betöltött szerepe évek óta bevett gyakorlat, de egyre gyakrabban merül fel az NSAID-ek alkalmazása bizonyos daganatos betegségek, a heredodegeneratív idegrendszeri kórképek vagy a dementiák kemoprofilaxisában is. Bár minden életkorban elterjedt az NSAID-használat, különösen gyakori az időskorú betegek között. Egyes felmérések szerint a 65 év feletti populáció 70%-a hetente szed valamilyen NSAID-et. Ennek megfelelően a felső gastrointestinalis (GI) mellékhatások is kiemelten érintik az idős, gyakran multimorbid betegeket, és súlyosságuk az enyhe dyspepsiától az életveszélyes szövődményekig (vérzés, perforáció) terjed.

Az NSAID-ek hatásmechanizmusa alapvetően a ciklooxigenáz (COX) enzim gátlásán alapul. A sejtmembrán foszfolipidjeiből részben fiziológiás stimulusok, részben különféle mutagének és proinflammatorikus citokinek által aktivált foszfolipáz A2 és foszfolipáz C arachidonsavat hasít le, amelyből a COX enzim prosztaglandinszármazékokat képez. Ezek a prosztaglandinok egyrészt olyan fiziológiás funkciókat látnak el, mint a gyomornyálkahártya védelme, a vérlemezke-aggregáció és a vese véráramlásának fenntartása, másrészt gyulladáskeltő hatásúak. Az NSAID-ek első közelítésben a COX enzim gátlásával a gyulladáskeltő prosztaglandinok bioszintézisét gátolják meg, így vezetnek a láz, a fájdalom és a gyulladás csökkenéséhez. Az 1990-es évek elején derült fény arra, hogy a COX enzimnek több hasonló szerkezetű, de funkcionálisan csak részben azonos formája, izoformja létezik, melyeket COX-1 és COX-2 elnevezésekkel illettek. A COX-1 enzim alapvetően konstitutív, a legtöbb szervünkben állandóan jelen van, működése során kis mennyiségű, fiziológiás funkciók fenntartásához szükséges prosztaglandin termelődik. Ezzel szemben a COX-2 enzim jórészt indukálható forma, amely alapvetően nincs jelen a szövetekben, csak gyulladásos stimulusok hatására képződik és nagy mennyiségű proinflammatorikus prosztaglandint termel, amelyek a láz, a fájdalom és a gyulladásos tünetek kialakításában játszanak szerepet. E gondolatmenet szerint a COX-2 gátlása a gyulladás és fájdalomcsillapító hatással, míg a COX-1 gátlása a mellékhatásokkal hozható összefüggésbe. Miután az NSAID-ek használatát elsősorban a GI, ezen belül főleg gyomormellékhatások limitálták, a magasan szelektív COX-2-gátló coxib gyógyszercsaládot a gyomornyálkahártya védelme érdekében fejlesztették ki. A 2000-ben publikált két leghíresebb, GI végpontokra tervezett vizsgálat (a CLASS, majd a VIGOR study) a celecoxib, illetve a rofecoxib kedvezőbb GI mellékhatásbeli rizikóját igazolta (1, 2). A coxibok elterjedt használata valós körülmények („real life settings”) között, sajnos, számos zavarba ejtő eredményt is produkált. Kiderült például, hogy a COX-2 enzimnek szerepe van a nyálkahártya-sérülések kijavításában, és a GI események incidenciája összességében nem alacsonyabb a coxibok, mint egyéb NSAID mellett, bár a fekélyképződés gyakorisága coxibok adása mellett kétségkívül szignifikánsan kisebb mértékű (1, 2). Meg kell említenünk, hogy a magas cardiovascularis rizikójú betegek esetén acetilszalicilsav-prevencióra van szükség, amelynek alkalmazása esetén már elvész a COX-2-szelektív szerek előnye a konvencionális NSAID-ekkel szemben (3).

NSAID-gastropathiára hajlamosító tényezők

Az NSAID-gastropathia olyan gyomornyálkahártya-károsodás, amely hosszabb vagy rövidebb időtartamú NSAID-szedés mellett alakul ki, petechiákkal, nyálkahártya-bevérzésekkel, felszínes eróziókkal, akár többszörös fekélyekkel, a gyomormotilitás csökkenésével és szövődmények kialakulásával (vérzés, perforáció, pylorusstenosis) járhat.

A krónikusan NSAID-et szedő betegek többsége idős, számos társbetegsége van és más egyéb, rizikót növelő gyógyszert is szed. Az NSAID-ek GI rizikóját fokozza a 65 évesnél idősebb életkor, az anamnesztikus fekélybetegség szövődménnyel vagy anélkül, több NSAID használata, emelt dózisú NSAID szedése, ASA, szteroid, antikoaguláns vagy SSRI antidepresszáns egyidejű szedése, az alapbetegség (rheumatoid arthritis, osteoarthritis stb.) súlyossága, Helicobacter pylori-pozitivitás, alkoholizmus és dohányzás. Igen magas rizikójúnak tekinthető az a beteg, akinek volt már szövődményes fekélybetegsége (perforáció, vérzés, stenosis), és magas rizikójú az a beteg, akinél legalább egy hajlamosító tényező fennáll (4).

Az NSAID-gastropathia patogenezise

Az NSAID-szedés felső GI mellékhatásai alapvetően a gyógyszer helyileg kifejtett kémiai és annak felszívódását követő általános hatásain alapulnak, melyek hatásmechanizmusa, klinikai jellemzői és következményei is eltérnek egymástól (1. táblázat). Nagyobb jelentőségük a COX-enzim gátlásán alapuló általános hatásoknak van, amelyek lényege a prosztaglandinok és lipoxin A4 csökkent és a leukotriének (LT) fokozott szérumszintje. A lipoxin A4 szintén a COX-enzim terméke, erős antiinflammatorikus és gasztroprotektív hatású. Az LT-k az arachidonsav-anyagcsere lipoxigenáz (LOX) enzim által képzett, proinflammatorikus hatású metabolitjai, melyeknek a gyulladásos arthropathiákban sem elhanyagolható a szerepe, de emellett károsítják a gyomornyálkahártyát is. A prosztaglandin depléciója vasoconstrictiót, ischaemiát okoz, fokozza a gyomor motilitását, a neutrofil granulocyták aktivációját, adhézióját és a reaktív szabadgyökök képződésének mértékét, emellett az epithelsejteken fokozza a HCl- és csökkenti a nyákszekréciót, ami az agresszív és protektív tényezők közötti egyensúly megbomlásához vezet (5).

Az NSAID-gastropathia és a klinikai tünetek

A klinikai tünetek és a morfológiai eltérések közötti kapcsolat elég laza. Az NSAID-et szedők 30–50%-ánál kimutathatók endoszkópos eltérések, leggyakrabban az antrumban kialakuló petechiák, ritkábban subepithelialis vérzések, eróziók, még ritkábban fekélyek. Többségüknek a klinikai jelentősége csekély, sőt, krónikus NSAID-használat mellett enyhülnek, egy részük akár meg is szűnhet, valószínűleg a gyomornyálkahártya adaptációs készségének köszönhetően. Az NSAID-szedők 40%-ának van felső GI panasza (gyomorégés, hasi fájdalom sokszor éjszaka, puffadás, böfögés, fogyás, hányinger, hányás), ami az endoszkópos eltérésektől jórészt független. Fontos azt is tudnunk, hogy a súlyos, komplikált fekély miatt kórházba kerültek felénél semmiféle megelőző alarmírozó tünet nincs (4). A fekélyképződés veszélye az első hónapban a legnagyobb (RR: 5,7), de természetesen kisebb mértékben ezt követően is fennáll, és a kumulatív kockázat összefügg az NSAID expozíció idejével. A 3 hónapot meghaladó NSAID-szedés melletti fekélygyakoriság elérheti akár a 30%-ot is, de rövidebb tartamú szedés mellett is 30% körüli a GI mellékhatások összesített incidenciája (6).

Az NSAID-gastropathia megelőzése  

Általános szempontok         

Az NSAID-kezelés racionális alkalmazásának fontosságát nem lehet eléggé hangsúlyozni. Ez azt jelenti, hogy csak valóban indokolt esetben, a legkisebb hatékony dózisban és a lehető legrövidebb ideig adjunk NSAID-et, el kell kerülni a többféle NSAID egyidejű alkalmazását. El kell dönteni, hogy rövid, néhány hetes, esetleg hónapos vagy tartós kezelést tervezünk, és fel kell mérni a GI rizikó mértékét, hiszen ettől nagyban függ a preventív terápia. A gastropathia fokozott kockázata esetén a helyi NSAID-terápiát, a gélek, kenőcsök (esetleg dimetilszulfoxiddal kombinálva a jobb felszívódás érdekében), tapaszok alkalmazását részesítsük előnyben! Ha mégis orális kezelésre van szükség, célszerű olyan hatóanyagot választani, ami kisebb GI kockázatot jelent. Megfontolandó a coxibok vagy pedig a konvencionális NSAID-ek preventív szerekkel együtt való alkalmazása. Ez utóbbi egyes országokban annyira bevett gyakorlattá vált, hogy kifejlesztettek NSAID-et és savcsökkentőt fix kombinációban tartalmazó gyógyszereket is.

Egyre több adat van arra, hogy a Helicobacter pylori jelenléte növeli az NSAID-gastropathia esélyét, ezért fokozott kockázatú beteg esetén javasolt a szűrés, pozitív esetben pedig az eradikáció (7).

Preventív gyógyszerek        

A prosztaglandindepléció gyógyszeres pótlására a prosztaglandin E1-analóg misoprostolt próbálták először, amely hatékony volt ugyan, de a gyakori mellékhatások (hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, alhasi görcsök) miatt nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket.

A nyálkahártya-bevonó gyógyszerek közül a sucralfattal történtek kísérletek, de ennek hatékonysága messze elmarad a mai modern savszekréciót gátló szerekétől.

A hisztamin- (H) receptorok közül a H2-receptor-gátló készítmények (cimetidin, renitidin, famotidin, nizatidin) a parietális sejtek savszekréciójának részleges gátlása révén hatékonynak bizonyultak, előnyük a gyors hatáskezdet, továbbá hogy a gyomortartalom Ph-ját a fiziológiás tartomány közelében tartják. Hátrányuk a viszonylag rövid hatástartam és a hatékonyság csökkenése tartós szedés esetén. Az alapdózisú H2RA a duodenumban, míg az emelt dózisú H2RA a duodenumban és a gyomorban egyaránt alkalmas az NSAID által okozott fekély megelőzésére. Amennyiben az NSAID-kezelést rövid távra tervezzük és a betegnek legalább egy kockázati tényezője van, akkor szokványos, igen magas rizikó esetén emelt dózisú H2-receptor-blokkoló profilaxis javasolt (8).

A protonpumpagátló szerek (PPI) a savszekréció teljes és irreverzibilis gátlásával hatnak, ide tartozik az omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol; ezek preventív hatékonysága bizonyult eddig a legerőteljesebbnek. Hátrányuk a tartós alkalmazás mellett: kalciumfelszívódási zavar és ezzel együtt a csípőtáji törés kockázatának fokozódása, a savtermelés antiszeptikus hatásának megszűnése miatt a gastrointestinalis bakteriális kolonizáció veszélye, a lassú hatáskezdet, a rebound jelenség, azaz a savtermelésnek a kezelés leállítása utáni jelentős fokozódása, illetve a thrombocytaaggregáció-gátlásra gyakran alkalmazott clopidogrel hatáscsökkenése. PPI-profilaxisra akkor van szükség, amikor tartós NSAID-kezelést tervezünk, és a beteg GI rizikója magas vagy igen magas.

Újabb NSAID-ek      

A nitrogén-oxid- (NO-) NSAID-ek gasztroprotektív hatása azon alapul, hogy a gyógyszer bevételét követően az abból felszabaduló NO fokozza a gastrointestinalis nyálkahártya vérellátását, a nyák- és bikarbonátszekréciót, az epithelproliferációt és az angiogenesist, másrészt csökkenti a savtermelést, a leukocyták adherenciáját és citokintermelést. Az elmúlt 10 évben számos tradicionális NSAID-molekulához kapcsoltak NO-donor részt (ASA, diclofenac, naproxen, ibuprofen, indometacin), és az eddigi (részben állatkísérletes, részben humán) adatok kiváló, az anyavegyületnél kedvezőbb gastrointestinalis tolerabilitást igazoltak, megtartott gyulladáscsökkentő hatás mellett. A COX-2-gátlók NO-donorral való ellátása azon az elképzelésen alapult, hogy a felszabaduló NO kompenzálni képes az anyavegyület esetleges cardiovascularis mellékhatásait (9).

A hidrogénszulfid- (H2S-) felszabadító NSAID-ek kialakítása hasonló elveken alapult, tekintve, hogy a H2S az NO-hoz hasonlóan hozzájárul a gastrointestinalis mucosa integritásának megtartásához. Az eddigi eredmények biztatónak tűnnek, a H2S-felszabadító diclofenac állatkísérletek szerint hatásában megegyezik az anyavegyülettel, de kevesebb GI mellékhatása van (9).

Az arachidonsav-anyagcsere lipoxigenáz (LOX) enzim által képzett proinflammatorikus hatású metabolitjai a leukotriének (LT), amelyek a gyulladásos arthropathiákban is szerepet játszanak, és károsítják a gyomornyálkahártyát is. A kettős COX-LOX inhibitorként kifejlesztett licofelon GI profilja multicentrikus vizsgálatok adatai szerint az eddigi NSAID-ekénél lényegesen kedvezőbb és a porcvesztés ütemét is csökkenti, megtartott gyulladásgátló hatás mellett (10).

 Irodalom:

  1. Silversein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (The CLASS study). JAMA-Express 2000;284:1247-55.
  2. Bombardier C, Laine A, Reicin A, et al. For the VIGOR Study Group: Comparison of upper garstrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEJM 2000;343:1520-9.
  3. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, et al. Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf 2012;35(12):1127-46.
  4. Sostres C, Gargallo CJ, Lanas A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res Ther 2013;15(Suppl 3):S3. 
  5. Walace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies. Br J Pharmacol 2012;165: 67-74.
  6. Bjarnason I. Gastrointestinal safety of NSAIDs and over-the-counter analgesics. Int J Clin Pract Suppl 2013;178:37-42.
  7. Leung Ki EL, Chan FK. Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drug use: eradication, acid-reducing therapy, or both? Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:831-6.
  8. Tuskey E, Peura D. The use of H2 antagonists in treating and preventing NSAID-induced mucosal damage. Arthritis Res Ther 2013;15(Suppl 3):S6.
  9. Sinha M, Gautam L, Shukla PK, et al. Current perspectives in NSAID-induced gastropathy. Mediators Inflamm 2013;2013:258209. doi: 10.1155/2013/258209. Epub 2013 Mar 12.
    1. Raynauld JP, Martel-Pelletier J, Bias P, et al. Protective effects of licofelone, a 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitor, versus naproxen on cartilage loss in knee osteoarthritis: A first multicentre clinical trial using quantitative MRI. Ann Rheum Dis 2009;68(6):938-47.

1. táblázat. Az NSAID-ek helyi és általános hatásai a gyomornyálkahártyára

Helyi hatások jellemzői

Általános hatások jellemzői

helyi kémiai sérülésen alapul

a COX-enzim gátlásán alapul

közvetlen kontaktus a gyomorfallal

nem igényel közvetlen kontaktust

pH-függő

nem pH-függő

függ a gyógyszer disszociációs konstansától

a gyógyszer disszociációs konstansától független

fontos a bevitel módja, gyógyszerforma

nem függ a bevitel módjától

bevételt követően azonnal kialakul

tartós adás után alakul ki

jellemzően felületes erózió

mély fekélyképződés

vérzést, perforációt ritkán okoz

vérzést, perforációt gyakran okoz

 

Dr. Gaál János, Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Klinikai Immunológiai Tanszék, Kenézy Gyula Kórház, Reumatológiai Osztály
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés