A digitáliszkezelés dilemmája

Gyógyszer vagy méreg?

A közel 230 éve bevezetett digitáliszkészítményeket napjainkban is alkalmazzák, elsősorban tünetes szívelégtelenség, illetve magas kamrafrekvenciával járó pitvarfibrilláció indikációjával, jóllehet teljesen hiányoznak a korszerű, randomizált klinikai vizsgálati eredmények a témában. Egyes adatok alapján kétségek merülnek fel digitáliszkezelés biztonságosságával kapcsolatban.

hirdetés

A szívglikozidok a medicina legrégebben alkalmazott gyógyszerei közé tartoznak. A piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea) kivonatának kardiológiai betegségekben való felhasználását elsőként William Withering angol orvos írta le 1785-ben. Napjainkban a digitáliszkészítményeket pozitív inotróp tulajdonságuk miatt tünetes szívelégtelenségben, negatív kronotróp/dromotróp hatásuk miatt pedig magas kamrafrekvenciával járó pitvarfibrillációban alkalmazzák. A közelmúltban több megfigyeléses tanulmány, metaanalízis, regiszteradat és post hoc elemzés jelent meg, amelyek emelkedett halálozást igazoltak a digoxinkezeléssel összefüggésben.

Hatásmechanizmus, indikációk      

A digitáliszkészítmények a Na/K-ATPáz-pumpa gátlásán keresztül megvalósuló főhatás mellett kis dózisban enyhe neurohormonális modulátorként is működnek. Széles körű elterjedésük ellenére ez idáig csupán egyetlen kemény végpontú, placebokontrollált, randomizált klinikai vizsgálatot végeztek, az 1997-ben publikált DIG- (Digitalis Investigation Group) tanulmányt (1). A vizsgálatba 6800, szívelégtelenségben szenvedő (LVEF ≤ 45%), szinuszritmussal jellemezhető beteget vontak be, amely nem igazolta a digoxin mortalitásra kifejtett kedvező hatását (34,8% vs. 35,1%), jóllehet alkalmazása mellett kismértékben, de statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a kórházi kezelések száma (64,3% vs. 67,1%). Fontos azonban megjegyezni, hogy a vizsgálat elvégzésének idejében a szívelégtelenség terápiájához a béta-receptor-blokkoló kezelés még nem tartozott hozzá, a betegek a vizsgálati készítmény mellett csupán diuretikum-, illetve ACE-gátló-kezelésben részesültek. A krónikus szisztolés szívelégtelenség kezelése azóta jelentősen átalakult, a béta-receptor-blokkolók, a mineralokortikoidreceptor-antagonisták, illetve a direkt vazodilatátorok rutinszerű alkalmazásával, valamint az eszközös kezelés bevezetésével jelentősen sikerült javítani e betegcsoport túlélését.

Ezekre az eredményekre támaszkodva a jelenlegi európai irányelvekben a digitálisz IIb ajánlási osztályként szerepel azok számára, akiknél a standard kezelés (ACE-gátló/ARB, béta-blokkoló, MRA) ellenére fennállnak a szívelégtelenség tünetei (2). A legutóbbi európai pitvarfibrillációs irányelv magas kamrafrekvenciájú pitvarfibrilláció és szívelégtelenség esetén I. osztályú ajánlásként javasolta digoxin alkalmazását béta-blokkoló kiegészítéseként, noha ebben az indikációban releváns, kemény végpontú randomizált vizsgálati eredmény egyáltalán nem áll rendelkezésre (3).

Digitálisz és mortalitás                     

Az elmúlt két évtizedben számos közlemény jelent meg, amelyek alapján kérdésessé vált, hogy a szívelégtelenség modern kezelésének kiegészítéseként alkalmazott digitálisznak bármilyen haszna volna, sőt egyes tanulmányok alapján felmerült, hogy a szívglikozidok alkalmazása negatívan befolyásolná a túlélést. Ezek az ellentmondásos adatok hívták életre azt a szisztematikus irodalomkutatást és metaanalízist, amelynek eredményeit munkacsoportunk közölte a European Heart Journal hasábjain (4). A tanulmányba olyan, 1993 és 2014 között, nemzetközi szaklapban megjelent vizsgálatok kerültek be, amelyek a digoxin összmortalitásra kifejtett hatásáról közöltek adatokat. A 19 bevont vizsgálatból 9 pitvarfibrillációban, 7 szívelégtelenségben, 3 pedig mind a két kórállapotban szenvedő betegek adatait dolgozta fel. A bevont vizsgálatokban összesen részt vevő 326 426 beteg klinikai változókra korrigált halálozási adatainak elemzése során emelkedett összmortalitás volt igazolható digoxinkezelés mellett [kockázati hányados (HR) 1,21, 95% megbízhatósági tartomány (CI) 1,07–1,38, p<0,01].

A 235 047 pitvarfibrilláló betegből álló alcsoportban 29%-kal volt magasabb a halálozás a digoxinterápiában részesülők esetén, mint a digitálisszal nem kezelt betegek körében (HR 1,29; 95% CI 1,21–1,39). A 91 379 szívelégtelenségben szenvedő beteg alcsoport-analízise során a digoxinkezeléshez köthető halálozási rizikó 14%-kal bizonyult magasabbnak (HR 1,14, 95% CI 1,06–1,22). Vizsgálatunkkal közel egy időben, két kisebb metaanalízis is megjelent (5-6), amelyek szinte azonos eredményre jutottak.

A digitálisz okozta fokozott halálozás lehetséges mechanizmusai    

A digitáliszkezelés kapcsán fontos megemlíteni annak igen szűk terápiás ablakát. A DIG vizsgálat post hoc analízisében Rathore és munkatársai igazolták, hogy az emelkedett halálozás elsősorban magas plazmaszintek (≥ 1,2 ng/ml) mellett lépett fel (7). Metaanalízisünk összes vizsgálatából hatban közöltek adatokat az alkalmazott digoxindózisról (0,195 ± 0,054 mg) és/vagy a digoxin átlagos szérumszintjéről (0,8-1,02 ng/ml). Ennek a hat vizsgálatnak a bevonásával végzett alcsoportelemzés hasonló halálozási rizikót mutatott (HR 1,26, 95% CI 0,91–1,74), bár az eredmény itt már nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Fontos megjegyezni azt is, hogy a metaanalízisbe bevont tanulmányok túlnyomó többsége már abból az érából származik, amikor már ismert volt a túl magas digitálisz-szérumszint veszélyessége.

A tartós digitáliszkezelés mellett észlelt magasabb halálozás azért sem meglepő, mert más pozitív intotróp szerekkel (pl. milrinon) végzett kezelés kapcsán is leírtak fokozott mortalitást.  

Szívelégtelenségben a szívglikozidok egyes pozitív hemodinamikai (emelkedett verőtérfogat, csökkent pulmonalis kapilláris éknyomás), illetve neurohormonális (vagomimetikus hatás, javuló baroreceptorérzékenység, a RAAS-rendszer aktivációjának csökkenése) hatásai érvényesülnek, ami további lehetséges magyarázatot ad arra, hogy pitvarfibrillációban nagyobb a halálozási kockázat, mint a szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. Mindezek a pozitív folyamatok azonban kevésbé játszanak szerepet a pitvarfibrilláció progressziójának esetében, ahol inkább csak a nemkívánt proaritmikus mellékhatások jelentkeznek, mint rövidülő pitvari refrakter szak, paroxysmalis pitvari tachycardiák, kamrai ritmuszavarok (fascicularis, bidirekcionális, torsade de pointes tachycardiák), illetve súlyos bradyarrythmiák (sinus bradycardia, III.° AV-blokk).

További evidenciák              

A korábban említett, egymástól független metanalízisek (4-6) eredményét erősítette meg az a tajvani tanulmány, amelyben több mint 43 000, pitvarfibrilláló beteg regiszteradatát dolgozták fel. A béta-blokkolóval vagy Ca-csatorna-blokkolóval végzett kezelés mellett kedvezőbb túlélést igazoltak a frekvenciakontrollban nem részesülő betegekhez képest, ugyanakkor a digoxinterápiában részesülők összmortalitása emelkedettnek bizonyult (korrigált HR 1,12, 95% CI 1,10–1,14) (8). Hasonlóan, a randomizált ROCKET-AF vizsgálat nemrég közölt post hoc analízisében is 17%-kal volt magasabb a halálozási rizikó digitáliszkezelés mellett a 14 171, bevont pitvarfibrilláló beteg körében (9). A Frankfurti Egyetemi Klinikán ICD-beültetésben részesülő 1020 beteg hosszú távú túlélésének elemzése során is magasabb halálozást észleltünk digitáliszkezelés mellett (korrigált HR 1,65, 95% CI 1,14–2,39) (a digoxin átlagos plazmaszintje 0,8 ng/ml) (10). Ez az eredmény azért is érdekes, mert ennek alapján úgy tűnik, hogy a digitálisz okozta proaritmikus mellékhatásokat az ICD-kezelés sem védi ki minden esetben. Vizsgálatunkban egyébként azonos mértékben emelkedett a halálozás mind a digoxinnal, mind pedig a digitoxinnal kezelt betegek között.

Az összes, eddig részletezett vizsgálati eredmény korlátjaként azonban meg kell említeni, hogy a vizsgálatok nem voltak randomizáltak. A digitáliszkezelés biztonságosságával kapcsolatban felmerült kétségeket talán sikerül majd tisztáznia a jelenleg zajló, szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett DIGIT-HF (EudraCT Number: 2013-005326-38), valamint a pitvarfibrillációval élő betegek bevonásával tervezett RATE-AF (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02391337) randomizált klinikai vizsgálatoknak.  

Összefoglalás

Az elmúlt két évtized számos megfigyeléses vizsgálati eredménye, több független metaanalízise, regiszteradata, illetve post hoc elemzése alapján komoly kétségek merülnek fel mind a pitvarfibrilláció, mind pedig a krónikus szisztolés szívelégtelenség esetén alkalmazott digitáliszkezelés biztonságosságával kapcsolatban. Ameddig további, randomizált klinikai vizsgálati eredmények nem lesznek elérhetők, a digitálisz alkalmazása csak kellő körültekintés, egyéni kockázat-hasznon mérlegelés és rendszeres szérumszint-ellenőrzés mellett jöhet szóba.

 

Irodalom

1. Garg R, Gorlin R, Smith T, Yusuf S. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.

2. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129-200.

3.  Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010;31:2369-429.

4. Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. Eur Heart J 2015;36:1831-8.

5.  Ouyang AJ, Lv YN, Zhong HL, Wen JH, Wei XH, Peng HW, Zhou J, Liu LL. Meta-analysis of digoxin use and risk of mortality in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2015;115:901-6.

6. Wang ZQ, Zhang R, Chen MT, Wang QS, et al. Digoxin is associated with increased all-cause mortality in patients with atrial fibrillation regardless of concomitant heart failure: A Meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol 2015;66:270-5.

7. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;289:871-8.

8. Chao TF, Liu CJ, Tuan TC, Chen SJ, et al. Rate-control treatment and mortality in atrial fibrillation. Circulation 2015;132:1604-12.

9. Washam JB, Stevens SR, Lokhnygina Y, Halperin JL, et al. Digoxin use in patients with atrial fibrillation and adverse cardiovascular outcomes: a retrospective analysis of the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Lancet 2015;385:2363-70.

10. Erath JW, Vamos M, Hohnloser SH. Effects of digitalis on mortality in a large cohort of implantable cardioverter defibrillator recipients: results of a long-term follow-up study in 1020 patients. Eur Heart J Cardiovascular Pharmacotherapy 2016;2:168-74.

Dr. Vámos Máté, University Hospital Frankfurt, Goethe University, Németország
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

Ajánlott

Miért vágyik a gyógyszerész szakma valós adatokra?

A modern gyógyszereknek a piacvezető státusz eléréséhez képesnek kell lenniük arra, hogy nagyrészt helyettesítsék a rendelkezésre álló kezeléseket a jobb hatékonyságuk, biztonságosságuk vagy kényelmük miatt. (x)

 

Tizenkettedik alkalommal tartják meg a Vese Világnapot 2017-ben. A hat kontinens több mint száz országában – köztük Magyarországon is – az ez évi téma a vesebetegség és az elhízás.

A fosszilis üzemanyag égetése révén a levegőbe kerülő szén direkt módon elősegíti a kórokozó baktériumok alsó légutakba terjedését, továbbá növekedésüket és antibiotikum-rezisztenciájuk kialakulását.

Vannak olyan rendelkezések, melyek hatályban vannak, betartásuk kötelező, de semmi hasznuk nincs a gyógyszerellátás minőségének szempontjából. Három ilyen rendelkezést mutatunk be.