hirdetés
hirdetés

Biológiai gyógyszerek az onkológiában

Az utóbbi 25 évben az onkológia igen gyors fejlődésen ment át, és e fejlődés eredményei megjelentek a mindennapi klinikai gyakorlatban is. A klasszikus kemoterápiák mellett új molekulák és új támadáspontok léptek be a kezelési stratégiába. Ma már személyre szabott, vagy még inkább „precision medicine”-ről beszélünk. A klinikai vizsgálatok száma hatalmas, több ezer molekula áll jelenleg is kipróbálás alatt. Állandóan változó terápiás területről van szó, amely a közeljövőben folyamatosan alakítja a korszerű, egyénre szabott daganatterápiát.

hirdetés

A molekuláris terápia feltételezi a biomarkerek pontos ismeretét, amelyek kimutatása prediktív és prognosztikus értékű. Számos biomarker van a klinikai gyakorlatban, így pl. az EGFR-mutáció nem kissejtes tüdőrákban, a HER2 fokozott expressziója vagy génamplifikációja emlőrákban és gyomorrákban, a KRAS mutáció nem kissejtes tüdőrákban és a RAS-panel vastagbélrákban (1, 2). A legtöbb célzott terápia esetén már rendelkezünk jól kimutatható biomarkerrel, de az ideális biomarker még nem került leírásra. Fontos megemlíteni, hogy egyes célzott készítmények mintegy univerzálisan alkalmazhatók, pl. a VEGF-ellenes antitest, a bevacizumab az érújdonképződést gátolja, ami minden daganat növekedésének és áttétképzésének alapja. Az érújdonképződés gátlása számos daganattípus esetében vizsgálat tárgya, jelenleg emlő-, tüdő-, vastagbéldaganat, glioblastoma, vesesejtes carcinoma, ovariumcarcinoma és cervixcarcinoma kezelésében bizonyítottan hatékony (1–6).

Ebben a dolgozatban csupán néhány, jelenleg is használatos, alapvető célzott készítmény felsorolására szorítkozhatunk

 

Az onkológiában jelenleg használt alapvető készítmények

Gyógyszercsalád

Célpont

Készítmény

Tumortípus

Monoklonális antitestek

HER2

trastuzumab

emlő, gyomor

pertuzumab

emlő

TDM-1

emlő

VEGF

bevacizumab

vastagbél/végbél, emlő, ovarium,
vese, cervix, glioblastoma

EGFR

cetuximab,
panitimumab

vastagbél/végbél

 

HER2-ellenes terápiák

Ma már historikus példának tartható, biomarkereken alapuló terápia a HER2-pozitív emlőrák ellátása. Az emlőrák terápiájában mára már több, célzott, HER2-ellenes terápia van jelen a napi gyakorlatban (trastuzumab és pertuzumab, illetve a lapatinib), és még több készítménnyel folyik klinikai vizsgálat (pl TDM-1). A humán epidermális növekedési faktor receptor családnak (HER) négy tagja van: a HER1- (epidermális növekedési faktor receptor, EGFR), a HER2-, a HER3- és a HER4-receptor. Az emlőrákok 15–20%-ában overexpresszált a HER2-receptor, ezek a daganatok sokkal agresszívebbek, gyorsabban adnak szervi áttéteket. A HER2-receptor ellen kifejlesztett, humanizált monoklonális antitestet alkalmazó terápia megjelenésével „epidemiológia”-váltásnak lettünk a tanúi: a trastuzumab bevezetése drámaian megváltoztatta a HER2-pozitív betegek életkilátásait, így mára a trastuzumabbal kezelt HER2-pozitív emlőrákos betegek túlélése kedvezőbb. A HER2-státus ismerete a patológiai leletből mára alapkövetelmény lett emlő-, majd gyomorrák esetében is.

 

Emlődaganatok HER2-gátló kezelése

A HER2 elleni monoklonális antitest trastuzumabot kezdetben áttétes emlődaganatok ellátásában törzskönyvezték, taxánokkal kombinálva vagy monoterápia formájában, mely utóbbiról azonban később igazolódott, hogy nem eléggé hatékony (7–11).

A kemoterápia és a monoklonális antitest között szinergizmust feltételezve további vizsgálatok következtek (12, 13); és ezekben jelentősen növekedett terápiás választ, progressziómentes túlélést és teljes túlélést regisztráltak a kombinációs karokon.

A 2000-es évek elején kezdett randomizált klinikai vizsgálatok igen kedvező eredményekkel zárultak, az adjuvánsan adott trastuzumab megnövelte a betegségmentes túlélést és a teljes túlélést is, lényegében felére csökkentette a kiújulás esélyét és a halálozás rizikóját (14–16).

Az igen jó eredmények hátterében a trastuzumab összetett hatásmechanizmusa áll. Egyik hatása, hogy gátolja a HER-2-receptorok aktiválódása során beinduló foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) és mitogénaktivált proteinkináz (MAPK) szignalizációs kaszkádot. Ennek eredményeként a sejtciklust stimuláló hatás megszűnik, a sejtproliferáció csökken (17, 18). Ezen útvonal gátlásán keresztül a HER-2 angiogenezist serkentő hatása is csökken, ugyanis maga a HER-2-overexpresszió fokozza a VEGF expresszióját, ezáltal magát az érújdonképződést is gátolhatjuk a receptor gátlásával (19). További hatása az ún. „trunkált” (lefejezett) HER2-receptor (p95HER2) képződésének megakadályozása a metalloproteázok gátlásával. A p95HER2 ugyanis magát a trastuzumab-kötőhelyet is elvesztette, így a HER-2-ellenes terápiára rezisztens szignalizációt okozhat (20, 21).

A trastuzumab további fontos és csak a monoklonális antitestekre jellemző, a szervezet saját immunválaszának aktiválásán alapuló, az antitestdependens celluláris citotoxicitás (ADCC) mechanizmusán keresztül kifejtett hatása. A daganatsejtre kötődött antitestet a szervezet saját immunrendszerének immunkompetens sejtjei felismerik, és elpusztítják a daganatsejtet (22–24).

Újdonság, hogy a lokálisan előrehaladott daganatok esetén már neoadjuvánsan megkezdve alkalmazandó a trastuzumab, ill. áttétes esetek első vonalbeli ellátására ma már a molekuláris antitest alapú HER2-ellenes kezelésnek (trastuzumab, illetve a dimerizációgátló pertuzumab (25) helye van (26, 27). A HER2-ellenes terápiának a progresszió bekövetkeztekor is folytatódnia kell, mivel e daganatok esetében biztosítani kell a folyamatos HER2-gátlást.

Az igen hatékony kemoterápia és biológiai terápia elegáns kapcsolata a TDM-1, ahol linker köti a monoklonális antitesthez a kemoterápiás ágenst. A monoklonális antitest felismeri a HER2-receptort, melyhez bekötődik, és az endocitózis révén a kemoterápia bejut a daganatsejtbe és elpusztítja (28).

 

HER2-gátlás gyomortumorokban

A HER2 kulcsfontosságú bizonyos gyomorráktípusok kialakulásában is. A HER2 fokozott expressziója gyomorrákban 15–25% körül van, ami, úgy tűnik, rosszabb prognózissal és agresszívabb lefolyással jár. Ahhoz, hogy kiválaszthassuk a HER2-pozitív gyomorrákos betegek alcsoportját, a gyomorrákminták HER2-tesztelése szükséges a trastuzumab alkalmazhatóságához. E feladat végrehajtásához a gasztroenterológus, sebész, patológus és onkológus összehangolt együttműködése elengedhetetlen. A megfelelő teljesítménystátusú betegeknél akár 16 hónapos túlélés is elérhető, azaz végre átléptük az egyéves lélektani határt az áttétes gyomorrákos betegek kezelésében (29).

 

VEGF-gátlás

A metasztatikus vastag- és végbéldaganat terápiájában először a biológiai készítmények közül a VEGF-inhibitor bevacizumab került törzskönyvezésre, amely mind első vonalban (AVF2107g), mind másodvonalban (E3200), mind pedig első vonalbeli adását követő progresszió után, kemoterápiás váltás mellett, másodvonalban folytatva szignifikáns teljes túlélési és progressziómentes túlélési előnyt mutatott a kemoterápiához képest (ML 18147). 5, 30, 31). A bevacizumab a daganat mutációs státuszától függetlenül adható (32).

 

EGFR-gátlás

A korábban tárgyalt humán epidermalis növekedési faktor receptor családnak első tagja, az EGFR kiemelkedő jelentőségű a vastagbéldaganatok terápiájában is. Az EGFR-útvonalból adódó biomarker a RAS-státus, ami azt jelenti, hogy a korábban megkövetelt K-RAS-státus mellé ma már az N-RAS-státusnak is vad típusúnak kell lennie ahhoz, hogy biológiai kezelést lehessen tervezni áttétes vastag- és végbélrákos betegek esetében (4).

EGFR elleni monoklonális antitestek a cetuximab és a panitumumab. Alkalmazásuk metasztatikus colorectalis daganatok kezelésében javallott kemoterápiával kombinációban, a RAS vad státus esetében. A panitumumab törzskönyvezése kemoterápia mellett progressziót mutató betegek esetében javasolta a panitumumabbal kombinált kezelés alkalmazását Gibson tanulmánya alapján (33). Emellett a legújabb eredmények (PRIME vizsgálat túlélési adatai RAS-vad betegeknél) aláhúzzák a panitumumab-FOLFOX4 kombináció előnyét a progressziómentes és a teljes túlélés növelésében a FOLFOX4 kezeléssel szemben (34). A II. fázisú PEAK vizsgálat emellett panitumumab-mFOLFOX6 kombináció teljes túlélésbeli előnyét mutatta (hasonló progressziómentes túlélés és ORR mellett) a bevacizumab-mFOLFOX6 kombinációval szemben (35).

2009 óta már a cetuximab is a palettára került, és az is igazolódott, hogy az anti-EGFR kezelés sikere nem csupán a K-RAS-, de az N-RAS-státus függvénye is (36).

A cetuximab sikerrel csökkentette a progresszió előfordulását két klinikai vizsgálatban is (OPUS, CRYSTAL), azonban a teljes túlélést nem növelte (37, 38). A FIRE-3 vizsgálat szerint azonban a FOLFIRI + bevacizumab vs. FOLFIRI + cetuximab karok között, noha az elsődleges végpontként értékelt objektivizált válasz mértéke nem különbözött és a PFS-ben sem volt különbség, de a teljes túlélésben igen (K-RAS/RAS vad típus esetén) (39).

A legnagyobb betegszámú, a biológiai terápiákat metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalas kezelésében direkt összehasonlító III. fázisú CALGB 80405 vizsgálatban, melynek elsődleges végpontja a teljes túlélés volt, nem észleltek OS-ben, illetve PFS-ben szignifikáns különbséget a cetuximab + kemoterápia vs. bevacizumab + kemoterápia karok között. Szintén nem volt szignifikáns különbség az OS-ben és PFS-ben a karok kemoterápiák szerinti összehasonlításában, illetve a RAS-vad betegalcsoportban sem (40, 41).

Ugyan a cetuximab és panitumumab egyaránt az EGFR-útvonal gátlószerei, de hatásmechanizmusuk eltér, eltérő antitesttípusuk révén. Összehasonlításukra az ASPECCT vizsgálat született, amely nem bizonyította egyikük szignifikáns előnyét sem a teljes túlélés tekintetében. Konklúzióként a mellékhatásprofilon alapuló betegszelekciót javasolják a szerzők, a kezelőorvos döntésére bízva a kezelés kiválasztását (42). Kennecke és munkatársai a panitumumab-monoterápia és cetuximab kombinációs harmadvonalbeli kezelés összehasonlítása során hasonló következtetésre jutottak (43).

 

Összegzés

A korszerű onkológiai ellátás alappillérei a guideline-ok, azok ismerete és használata. Ugyanakkor a különböző gyógyszeres kezelések rendkívül gyorsan bővülő palettája még ezen belül is személyre szabott, egyéni kezeléseket tesz lehetővé. Ennek feltétele a korszerű diagnosztika, a jó szövettani diagnózis mellett a molekuláris patológia elérhetősége, amit a megfelelő, gondosan kiválasztott terápia követ a beteg általános állapotához igazodva.

 

Irodalom:

1. Kopper L, Tímár J. Molekuláris Onkológia. Budapest: Semmelweis Kiadó és Multimedia Stúdió; 2007.

2. Wilkes GM, Barton-Burke M. Oncology Nursing Drug Handbook. Canada: Jones and Bartlett Publishers; 2010.

3. Jeney A, Kralovánszky J. Onkofarmakológia. Budapest: Medicina Kiadó Zrt.; 2009.

4. Kopper L, Tímár J, Becságh P, Nagy Zs. Célzott diagnosztika és célzott terápia az onkológiában 3. Budapest: Semmelweis-Kiadó és Multimedia Stúdió; 2013.

5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Kabbinavar F, et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.

6. Tewari KS, Sill M, Long III H, Monk B, et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. N Engl J Med 2014;370:734-43.

7. Plosker GL, Keam SJ. Trastuzumab: a review of its use in the manage­ment of HER2-positive metastatic and early-stage breast cancer. Drugs 2006;66:449-75.

8. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 199;17:2639-48.

9. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overex­pressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719-26.

10. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal anti­body in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 199;14:737-44.

11. Baselga J, Carbonell X, Castaneda-Soto NJ, et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab mono-therapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol 23:2162–2171, 2005

12. Pegram MD, Konecny GE, O’Callaghan C, et al. Rational combina­tions of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 96:739–749, 2004

13. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in pa­tients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 23:4265–4274, 2005

14. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzum­ab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a ran­domised controlled trial. Lancet 369:29–36, 2007

15. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353:1673–1684, 2005

16. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 29:3366–3373, 2011

17. Cuello M, Ettenberg SA, Clark AS, Keane MM, Posner RH, Nau MM, Dennis PA, Lipkowitz S. Down-regulation of the erbB-2 receptor by trastuzumab (herceptin) enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis in breast and ovarian cancer cell lines that overexpress erbB-2. Cancer Res 2001;61:4892–900.

18. Nagy P, Jenei A, Damjanovich S, Jovin TM, Szolosi J. Complexity of signal transduction mediated by ErbB2: clues to the potential of receptor-targeted cancer therapy. Pathology oncology research: POR 1999;5:255–71.

19. Izumi Y, Xu L, di Tomaso E, Fukumura D, Jain RK. Tumour biology: herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail. Nature 2002;416:279–80.

20. Molina MA, Codony-Servat J, Albanell J, Rojo F, Arribas J, Baselga J. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res 2001;61:4744-9.

21. Baselga J, Albanell J, Molina MA, Arribas J. Mechanism of action of trastuzumab and scientific update. Semin Oncol 2001;28:4–11.

22. Barok M, Isola J, Palyi-Krekk Z, Nagy P, Juhasz I, Vereb G, Kauraniemi P, Kapanen A, Tanner M, Vereb G, Szollosi J. Trastuzumab causes antibody-dependent cellular cytotoxicity-mediated growth inhibition of submacroscopic JIMT-1 breast cancer xenografts despite intrinsic drug resistance. Mol Cancer Ther 2007;6:2065–72.

23. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6:443–6.

24. Dank M, Tőkés T. Monoklonális antitest-terápia emlőrákban. Magyar Onkológia, 2013;57(3):157–165.

25. Baselga J, Swain SM. CLEOPATRA: a phase III evaluation of pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2010;10:489–91.

26. Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, Bell R. Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer. Oncologist 2006;11 Suppl 1:4–12.

27. Nielsen DL, Andersson M, Kamby C. HER2-targeted therapy in breast cancer. Monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Cancer treatment reviews 2009;35:121–36.

28. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2- positive advanced breast cancer. N Engl J Med 367:1783–1791, 2012

29. Gravalos C, Jimeno A: HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Annals of Oncology 2008; 19: 1523-1529.

30. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fl uorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44.

31.  Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Kubicka S, et al. Continuation of bevacizumab after fi rst progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.

32. Avastin Alkalmazási előírás www.ema.europa.eu

33. Gibson, TB; Ranganathan, A; Grothey, A. Randomized Phase III Trial Results of Panitumumab, a Fully Human Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody, in Metastatic Colorectal Cancer. Clinical Colorectal Cancer 2006; 6 (1): 29–31. 

34. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel MFinal results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1346–55. 

35. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, Canon JL, Hecht JR et al. PEAK: A Randomized, Multicenter Phase II Study of Panitumumab Plus Modified Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (mFOLFOX6) or Bevacizumab Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated, Unresectable, Wild-Type KRAS Exon 2 Metastatic Colorectal Cancer. J Clinical Oncology, 2014; 32(21):2240–7.

36. Douillard, JY; Oliner, KS.; Siena, S; Tabernero, J; Burkes, R; Barugel, M; et al. Panitumumab–FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N England J Med 2013; 369(11):1023–34. 

37. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J, de Braud F et al. (February 2009). Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 27 (5):663–71.

38. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien C-R, Makhson A et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. 2009; N. Engl. J. Med. 360 (14):1408–17.

39. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065–75

40. Venook A.P, Niedzwiecki D, Lenz H et al, CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA3)

41. Lenz H, Niedzwiecki  D,. Innocenti F, Venook A. et al,  CALGB/SWOG 80405: PHASE III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin

(FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with expanded ras analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (mCRC) Annals of Oncology 25 (Supplement 5): v1–v41, 2014 (501O) 42. Price, TJ; Peeters, M; Kim, TW; Li, J; Cascinu, S; Ruff, P et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): A randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. The Lancet Oncology 2014;5(6):569–79

43. Kennecke H, Chen L, Blanke CD, Cheung WY, Schaff K, Speers C. Panitumumab monotherapy compared with cetuximab and irinotecan combination therapy in patients with previously treated KRAS wild-type metastatic colorectal cancer. Current Oncology 2013;20(6):326–332.

 

Dr. Dank Magdolna, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Onkológiai Részleg
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés