hirdetés
hirdetés
2021. március. 04., csütörtök - Kázmér.
hirdetés

Az első bázisinzulin analóg – GLP-1 analóg fix kombináció

A testsúly az előző terápiától függően akár csökkenhet is

A 2-es típusú cukorbetegek kezelésekor a betegközpontú terápián belül antidiabetikum-választásunk szempontjai a megfelelő hatékonyság, az alacsony hypoglykaemia-kockázat és a lehetőség szerint legalább testsúlysemlegesség vagy ideális esetben súlycsökkentő hatás.

hirdetés

Hosszú hatású bázisinzulin-analóg (degludek) és egy GLP-1-analóg (liraglutid) első fix kombinációs készítménye az IDegLira, mely a DUAL klinikai programban bizonyította kiemelkedő hatékonyságát, miközben alkalmazása minimális hypoglykaemia-kockázattal járt, és a betegek testsúlya szempontjából is előnyösnek bizonyult.

Diabetológusként az „ideális készítménnyel” szemben megfogalmazott elvárásaink túlmutatnak a hatékonyságon. A terápiás algoritmusok számos választási lehetőséget biztosítanak, amelyek közül több is hatékony lehet (1). Az igazi eredményesség az összetett végpontok elemzésével számszerűsíthető: a betegek hány százaléka éri el a célként kitűzött HbA1c-t hypoglykaemia-mentesen, testsúlyát nem gyarapítva (vagy csökkentve), egyszerűen, életminőség-romlás nélkül.

Az analóg bázisinzulin és a GLP-1-analóg kombinációja több szempontból is racionális választás. Az inkretintengelyen ható GLP-1-analógok glükózdependens módon váltanak ki inzulinszekréciót és szintén vércukorszinttől függően okoznak glukagonszekréció-gátlást. Alacsony vércukorszint esetén az inzulinszekréciót fokozó és a glukagonszekréciót gátló hatás egyaránt felfüggesztődik, így minimális a hypoglykaemia kockázata, és nem károsodik a hypoglykaemia kivédésére szolgáló ellenregulációs mechanizmus sem. A saját GLP-1-termelés a diabetes előrehaladtával csökken, így az ennek lebomlását gátló gliptinek hatékonysága is csökken, ugyanakkor a GLP-1-analógok, receptoragonisták lehetőséget nyújtanak a hatás farmakológiai növelésére, és ezzel a korai inzulinszekréciós válasz javítására. A hosszú hatású GLP-1-analógok az éhomi és postprandialis vércukrot egyaránt csökkentik alacsony hypoglykaemia-kockázat mellett. Központi idegrendszeri étvágycsökkentő és ennek köszönhető táplálékfelvétel-mérséklő hatásuk miatt segítik a beteg életmódváltását, és súlycsökkenést eredményeznek. Mindezen túl számos tanulmányban igazoltak kedvező pleiotrop hatásokat (vérnyomáscsökkenés, védelem az iszkémia-reperfúziós károsodással szemben, aritmiakészség csökkentése, a szív balkamra-funkciójának javulása, kedvezőbb lipidprofil). Kísérletes körülmények között ezek a készítmények gátolják a béta-sejtek apoptózisát, fokozzák a béta-sejt-proliferációt.

A 2-es típusú diabetesben már a betegség felfedezésekor csökkent az inzulinszekréciós kapacitás, károsodott a korai inzulinválasz (2). Az analóg bázisinzulinok használatával az elméletben elismerten előnyös korai inzulinkezelés a BOT terápia keretében egyre inkább teret nyer. A kezelés korlátja az inzulin bevezetését kísérő hízás és hypoglykaemia-kockázat. A hízás önmagában a betegség progresszióját gyorsítva az ilyen típusú kezelés kudarcát eredményezi (kényszerű továbblépéssel a bázis és étkezési bolus inzulint is tartalmazó rezsimek felé). Amennyiben az analóg bázisinzulint GLP-1-analóggal vagy receptoragonistával kombináljuk, a testsúlyemelkedés kivédhető lehet.

Az IDegLira kombináció

Az IDegLirában a csoportjában kiemelkedő hatékonyságot mutató, az éhgyomri és a postprandialis vércukrot is csökkentő, fogyasztószerként nem cukorbetegek számára is törzskönyvezett liraglutidot egy új, ultrahosszú hatástartamú, glarginnál alacsonyabb hypoglykaemia-kockázatú, azokkal azonos hatékonyságú bázisanalóggal, degludekkel kombinálták. (A degludek lapos glükózcsökkentő profillal, kétszer olyan hosszú féléletidővel és négyszer kisebb napok közötti variabilitással rendelkezik, mint a glargin.) A fix kombináció 100 E/ml degludeket és 3,6 mg/ml liraglutidot tartalmaz előre töltött, 3 ml-es adagoló tollban. 1 adagolási egység (AE) IDegLira 1 E degludeket, és 0,036 mg liraglutidot tartalmaz. A maximális dózis 50 AE. A korábban orális antidiabetikum-kombinációval kezelt betegeknél a kezdő dózis 10 AE, BOT terápiáról vagy GLP-1 receptoragonistáról váltva 16 AE. Az adagot 3 nap éhgyomri vércukor mérésének átlaga alapján kell 2-2 AE-gel emelni a célérték (a klinikai vizsgálatokban 4-5 mmol/l) eléréséig, vagy a kívántnál alacsonyabb érték esetén csökkenteni 2 AE-gel.

A DUAL vizsgálatok

Az IDegLira hatékonyságát, biztonságosságát a DUAL klinikai tanulmányok (Dual Action of Liraglutide and Insulin Degludec) keretében vizsgálták. A DUAL I–V tanulmányok lezárultak, eredményeik ismertek. Ezek részletes elemzése két kitűnő magyar nyelvű összefoglalóban is olvasható (3, 4).

A DUAL I törzskönyvezési vizsgálat volt, ahol korábban per os antidiabetikummal (metformin ± pioglitazon) kezelt betegeket (n=1663, HbA1c 7,0–10,0 %) 26 hetes, randomizált, nyílt, 3 párhuzamos karos vizsgálatban vagy a kombinált készítménnyel (IDegLira n=848), vagy annak összetevőivel (IDeg n=414 ; Lira n=415) kezeltek (5). Az IDegLira és az IDeg ágon a dózist az éhomi érték alapján, a 4-5 mmol/l kezelési cél eléréséig titrálták, heti 2 módosítási alkalommal, előre definiált algoritmus szerint. Az ambiciózus célértékre törekvés a degludek inzulin rendkívüli egyedi jellemzői, alacsony intraindividuális variabilitása tették lehetővé. A liraglutid ágon a dózist 1,8 mg-ig titrálták. A 26. hét végére a HbA1c 1,9%-kal 6,4%-ra csökkent az IDegLira, 1,4%-kal 6,9%-ra a degludek, 1,3%-kal 7,0%-ra a liraglutid ágon. Szignifikánsan több beteg érte el a <7%, illetve a <6,5% HbA1c-szintet. (IDegLira mellett 80,6% és 69,7% vs. IDeg 65,1% és 47,5% , Lira 60,4% és 41,1%, p<0,0001 mindkét célérték esetén, mindkét összetevővel szemben.) Az IDegLira a degludek önmagában történő adásához hasonló mértékben (–3,6 mmol/l) csökkentette az éhomi vércukorszintet (5,6 mmol/l, illetve 5,8mmol/l értékre), míg a liraglutiddal (–1,8 mmol/l) szemben szignifikáns előny mutatkozott (p<0,0001). A postprandiális vércukrot a liraglutidhoz hasonló mértékben csökkentette, a degludekkel kezeltek postprandiális értékeihez képest (reggeli: p<0,001; ebéd: p<0,01; vacsora: p<0,0001). A tanulmány 26. hetéig 28%-kal alacsonyabb volt az IDegLiraként alkalmazott átlagos napi dózis, mint az önállóan adott degludek (38 vs. 53 E; p<0,0001). Az IDegLira csoportban a betegek 38,9%-a érte el a tanulmány végéig a maximális 50 dózisegységet, a csoport 73,5%-a érte el a <7%-os HbA1c-célértéket. Az IDegLira vs. degludek mellett a testsúly 0,5 kg-mal, a hypoglykaemia kockázata 32%-kal csökkent. GI mellékhatás az IdegLira-csoportban jelentősen ritkábban fordult elő az alacsonyabb kezdő dózisnak és a lassúbb titrálásnak köszönhetően, mint a csak liraglutidot alkalmazók ágán (8,8 vc 19,7 %).

A DUAL II vizsgálatban korábban bázisinzulinnal (+metformin, ±szulfanilurea vagy glinid) kezelteknél IdegLira- vagy csak Ideg-kezelésre váltva, és a metformin megtartása mellett minden más antidiabetikumot elhagyva a vizsgálat igazolta, hogy az IDegLira a kombináció liraglutid komponensének köszönhetően növeli a hatékonyságot, miközben a hypoglykaemia kockázata alacsony marad, és csökken a testsúly (6).

A DUAL V tanulmányban 26 hetes, nyílt vizsgálat keretében hasonlították össze a korábban glarginnal kezelt (n=557, HbA1c 7,0–10,0 %) betegeknél a glarginmegtartás és -titrálás vagy IDegLirára váltás hatékonyságát és biztonságosságát (7). Az eredmények az IdegLira-kezelés előnyét igazolták. IDegLira alkalmazása mellett 0,59%-kal alacsonyabb HbA1c-t sikerült elérni (–1,8 vs. –1,1 %) 1,4 kg átlagos súlycsökkenés és 57%-kal alacsonyabb hypoglykaemia-gyakoriság mellett, míg a glargin ágon 1,8 kg-os átlagos súlygyarapodás mutatkozott. A kezelési különbség a 26. hét végére 3,2 kg volt (p<0,001). Több beteg érte el a 7% vagy az alatti célértéket hízás és hypoglykaemia nélkül (OR 5,5). A glargin ágon a dózis titrálása és a társuló súlygyarapodás folyamatos volt, a 26. hét végére az átlagdózis 66 E volt, míg az IDegLira ágon a vizsgálat végére az átlagos adagolási egység 41 volt, de a 12. héttől gyakorlatilag már nem változott.

Összefoglalás

A nemzetközi felmérések adatai szerint éveket késik a 2-es típusú betegeink kezelésének intenzifikálása, legyen szó akár második antidiabetikum adásáról, akár az inzulinkezelés bevezetéséről, vagy a már elindított bázisinzulin prandiális bolus inzulinnal történő bővítéséről (8). Az IDegLira segítségével hatékonyan, biztonságosan, alacsony hypoglykaemia-kockázattal kezelhetjük ezeket a betegeket. Testsúlyuk az előző terápiától függően akár csökkenhet is. Az első inzulinként vagy bázisinzulin után bázis-bolus kezelés reális alternatívájaként IDegLirát adva, a GLP-1-analóg (vagy receptoragonista)-analóg bázis inzulin szabad kombinációhoz, vagy az analóg bázis-bolus terápiához viszonyítva nagyobb százalékban érik el betegeink a 7% alatti HbA1c-t hypoglykaemia- és hízásmentesen (9). Mindezt egyszerűen, életminőség-romlás nélkül!

Irodalom:

  1. A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2014 (szerk: Jermendy Gy, írta: Gaál Zs, Gerő L, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Winkler G, Wittmann I). Diabetologia Hungarica 2014; 22(Suppl 1): 2–84.
  2. Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
  3. Jermendy Gy. Az inzulinterápia intenzifikálásának új alternatívája 2-es típusú diabetesben: bázisinzulin-analóg + GLP-1-mimetikum fix kombinációja. Diabetologia Hungarica 2015;23(3):181–8.
  4. Kempler P Xultophy: Az első fix bázisinzulin-GLP-1-analóg kombináció. Metabolismus 2015;13(5):360–6.
  5. Gough et al. Lancet Diabetes Endocr 2014;2:885–93.
  6. Buse JB, Vilsbøll T, Thurman J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014;37(11):2926–33.
  7. Lingvay et al. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes, The DUAL V Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315(9):898–907.
  8. Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–20.
  9. Freemantle N, et al., IDegLira Versus Alternative Intensification Strategies in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin Therapy, Diabetes Therapy, Nov 2015, pp 1–19.
Dr. Sudár Zsolt, Tolna Megyei Balassa János Kórház, 3. Sz. Belgyógyászat, Szekszárd
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés