hirdetés
hirdetés
2022. augusztus. 11., csütörtök - Zsuzsanna, Tiborc.
hirdetés

Fokozott óvatosság szükséges?!

A paracetamol használata terhesség alatt

A terhesség alatti láz- és fájdalomcsillapítás biztonságosnak tartott hatóanyaga a világviszonylatban egyik leggyakrabban alkalmazott gyógyszervegyület a paracetamol. A nemzetközi és nemzeti ajánlások szinte egyetlen lehetőségként említik enyhe és közepes erősségű fájdalmak, illetve láz csillapítására terhesség alatt, ugyanakkor a közelmúltban végzett epidemiológiai vizsgálatok eredményei némi óvatosságra hívják fel a figyelmet.

hirdetés

Bár a paracetamolt (acetaminofen) már a XIX. század utolsó harmadában szintetizálták, csupán a XX. század második felében került be a klinikai gyakorlatba a veseműködést, illetve a vérképző rendszer működését károsító és potenciálisan daganatkeltő hatással rendelkező fenacetin biztonságosabb alternatívájaként. Mára a leggyakrabban alkalmazott, vény nélkül kapható analgetikum világszerte.

A paracetamol láz- és fájdalomcsillapító hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, és a jelenleg is folyó kutatások újabb jelátviteli mechanizmusok szerepét valószínűsítik. A jól ismert ciklooxigenáz-gátló hatással kapcsolatban egyre több bizonyíték azt mutatja, hogy a paracetamol láz- és fájdalomcsillapító hatásához az enzim 2-es típusának a gátlása szükséges. Ugyanakkor erre a hatóanyag csak megfelelő celluláris környezetben képes, mint az alacsony arachidonsav- és peroxidszint. Ez magyarázza a lázcsillapító, „központi” hatást, mivel a neuronokban folyamatosan jelen van és működik az enzim. Továbbá a gyulladásgátló hatás hiánya összefügg a gyulladt szövet magas arachidonsav és peroxidszintjével. Másrészről a fájdalomérzet gátlásában szerepet játszhat a paracetamol egyik metabolitjának több, a fájdalom érzékelésében és továbbításában részt vevő receptor (mint pl. a paprika csípős anyagának, a kapszaicinnek a farmakológiai receptora, vagy az endogén kannabinoid CB1 receptor) működésének direkt, illetve indirekt befolyásolása (1).

A paracetamol metabolizmusát a májenzimek végzik, főként szulfát és glükuronid konjugációval válik alkalmassá a vesén keresztüli kiválasztásra. Ugyanakkor terápiás dózisok alkalmazása mellett is mintegy 5−10%-a a máj citokróm P450 enzimrendszerén keresztül egy reaktív metabolittá, N-acetil-p-benzokinoniminné alakul, amelyet a raktározott glutationnal létrejövő gyors konjugáció semlegesít (2). Túladagolás esetén a nagyobb mennyiségben keletkező reaktív vegyületet nem képes a szervezet inaktiválni, és így jön létre a paracetamol direkt májsejtkárosító hatása.

Forrás: Pharma Tribune
Forrás: Pharma Tribune

Terhességben a paracetamol szervezetből történő eltávolítása, clearance-e gyorsabbá válik, amely a terápiás hatás korábbi lecsengését vonhatja maga után. Így a megfelelő hatékonyság eléréséhez nagyobb dózisok adagolása válhat szükségessé, amely arányaiban nagyobb mennyiségű toxikus metabolit keletkezésével jár (3). Terhesség alatt a paracetamol és metabolitjai átjutnak a placentán és a magzatokban a felnőttektől eltérő farmakokinetikai folyamatokban vesznek részt (1). A legújabb kutatások szerint az idegsejtek is képesek a paracetamolt átalakítani, sajnos az említett toxikus metabolittá (3).

Láz- és fájdalomcsillapítást igénylő állapotok terhességben

Több, a várandós nők körében végzett epidemiológiai vizsgálat is azt mutatja, hogy a terhességek legalább közel felében paracetamolt használtak láz- és/vagy fájdalomcsillapítás céljából. Egyes vizsgálatokban ez az arány megközelíti a kétharmadot is (4). Ez mind akut, és mind krónikus alkalmazást is jelent. Akut esetek közül igen fontos a megfelelő lázcsillapítás, mert a kezeletlen lázas állapot a magzat és az anya szervezetére is káros hatással lehet (1). További akut esetek a különböző szervrendszerekben kialakuló fájdalmas tünetek, mint a vázizomrendszeri, gyomor-bél rendszeri, vizeletelvezető rendszeri és érrendszeri fájdalom, illetve epehólyagban és/vagy epeutakban kialakuló fájdalom, valamint az alhasi fájdalmak. Ezek közül az egyik leggyakoribb a deréktáji fájdalom, amelyet szinte minden terhes nő megtapasztal (4). A jelenlegi ajánlások szerint a panaszokkal jelentkező kismamák alapos kivizsgálása és a diagnózis felállítása után elsőként nem gyógyszeres terápia javasolható. Amennyiben nem kielégítő a tünetek javulása, a paracetamol az elsőként választható fájdalomcsillapító hatóanyag, hiszen a klasszikus nem szteroid gyulladásgátló vegyületek bár igen hatékonyak lennének az adott kórkép kezelésére, mégsem alkalmazhatóak, mert a deréktáji fájdalmak leginkább a terhesség harmadik trimeszterére jellemzőek. Ez az időszak a Botalli-vezeték korai záródását okozó mellékhatásuk miatt a nem-szteroid gyulladásgátlókkal történő kezelés egyik kontraindikációja.

A krónikus fájdalom, mint fejfájás, migrén, krónikus gyulladások, fibromialgia és az akut formából krónikussá váló deréktáji fájdalom a terhesség ideje alatt is megfelelő kezelést igényel, mivel kezeletlen esetben számos kellemetlen következményt vonhatnak maguk után. A terhesség alatti krónikus fájdalmak kezelése általánosságban átfogó kivizsgálásból, multidiszciplináris megközelítésből és elsősorban a nem gyógyszeres terápia (pl. relaxáció, fizikoterápia stb.), illetve az egyszerű fájdalomcsillapítás (pl. paracetamol alkalmazása) előtérbe helyezéséből áll össze. Amennyiben ezek a terápiás megoldások hatástalannak bizonyulnak, kiegészítő, azaz adjuváns fájdalomcsillapítókat vezetnek be (pl. triciklusos antidepresszánsok vagy újabb típusú antiepileptikumok), majd az utolsó terápiás lehetőség az opiátok alkalmazása (4).

A paracetamol terhesség alatti használatához kapcsolható nem várt hatások

A nemzetközi szakirodalomban számos olyan klinikai vizsgálatról található beszámoló, amely a terhesség alatt alkalmazott paracetamol és az utódokban kialakuló kórképek közti összefüggést kívánja feltárni. Az eddigi eredmények alapján három szervrendszer kisebb-nagyobb mértékű érintettségét lehetett azonosítani: 1) a légzőrendszer, azon belül is az asztma kialakulásának kockázata, 2) a központi idegrendszer fejlődésére kifejtett hatások és 3) a reproduktív szervek működésének befolyásolása (1).

Az anya paracetamolhasználata és az utódban kifejlődő asztma közötti kapcsolat fiziológiás folyamatokkal magyarázható. A paracetamol metabolizmusa során elhasználódó glutation és a megnövekedő oxidatív stressz szerepet játszhat az asztma kialakulásában, továbbá a glutationszint csökkenése az immunrendszer T-sejtjeinek fenotípusát olyan irányban változtatja meg, amely az asztma egyik kockázati tényezőjének, az atópiás folyamatoknak kedvez. Valamint paracetamolhasználat során a leukotriének szintje emelkedik, amely a bronchusok szűkületét idézheti elő (1). Az utóbbi években több klinikai vizsgálat is a terhesség alatti paracetamolhasználat és az utódokban kialakuló asztma közti ok-okozati kapcsolat feltárását célozta (5), amelyek általában mérsékelt összefüggést mutattak ki a terhesség alatti gyakori paracetamolhasználat és a kisgyermekkori asztmás panaszok, bronchitis kockázata között. Egyes vizsgálatokban a terhesség késői szakaszában (20−32. hét) alkalmazott paracetamol esetében erősebb volt ez az összefüggés. Mindemellett több olyan vizsgálati eredmény is ismert, amely más vonatkozásba helyezi az asztma kialakulásának kockázatát, illetve a paracetamolhasználatot is. A terhesség alatti fertőzések, beleértve a légzőrendszeri fertőzéseket is, szintén növelik a gyermekkori asztma kialakulásának kockázatát. Sőt, az anyai, gyógyszeresen nem csillapított fájdalom is pozitív összefüggést mutatott a gyermekkori asztma kialakulásával (6). Ugyanakkor a nem fertőzéses eredetű kórképek kezelésére alkalmazott paracetamol nem növelte az asztmás tünetek kialakulásának rizikóját a gyermekekben.

A paracetamol központi idegrendszer kialakulására kifejtett hatását több élettani folyamatba történő beavatkozásával magyarázhatjuk. Ezek közé sorolható a már említett, toxikus metabolit nagy mennyiségben történő megjelenése az idegsejtekben; az oxidatív stressz és a gyulladás által kiváltott immunrendszeri káros szabályozó folyamatok működése; az idegszövet kialakulását szabályozó növekedési faktor (BDNF) szintjének megváltozása a legfontosabb agyterületeken a fejlődés kritikus időszakában (ez humán esetben a terhesség utolsó trimesztere); az idegsejtek differenciálódását, egymás közti megfelelő kapcsolatok létrejöttét befolyásoló endokannabinoid rendszer stimulálása; a ciklooxigenáz-2 gátlása miatt csökkent prosztaglandin E2-szint által kiváltott kisagyi idegsejtfejlődési zavar és -pusztulás, illetve a magzat agyának fejlődését befolyásoló anyai hormonrendszer működésének megváltoztatása a paracetamol antiandrogén- és progeszteronszint-csökkentő hatása révén (3). Ezeket a megváltozott jelátviteli folyamatokat azonosították több, az idegrendszer módosult működésével járó kórképben is, mint az autizmus spektrum zavar (ASD) és a figyelemhiányos-hiperaktivitás szindróma (ADHD). Az utóbbi egy évtizedben kilenc olyan jó minőségű, validált és nagyszámú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatról tudunk, amelyek a magzatok terhesség alatti paracetamolexpozíciójának a központi idegrendszer fejlődésére kifejtett hatását tanulmányozták (3). Az eredmények összevetéséből a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a paracetamol terhesség alatti alkalmazása minden esetben mérsékelten emelte meg az ASD és/vagy az ADHD, illetve a velük kapcsolatos tünetek (pl. késleltetett motoros fejlődés, kommunikációs problémák, viselkedésbeli zavarok, hiperaktivitás stb.) kialakulásának kockázatát. A vizsgálatok nem bizonyították egyértelműen egyik nemnek sem a nagyobb érintettségét. Ugyanakkor a vizsgálatok nagyobb részében egyenes arányú összefüggést találtak a megemelkedett kockázat és az expozíció mértéke, valamint a terhességi hetek száma között. A terhesség harmadik trimeszterében a paracetamol hosszabb ideig tartó (pl. több mint 28 nap) alkalmazása emelte meg a legnagyobb mértékben a vizsgált tünetek kialakulásának kockázatát. Mindemellett vizsgálták más fájdalomcsillapítók hatását ugyanezen kísérleti elrendezésben, abból a célból, hogy eldönthessék, a központi idegrendszer fejlődésére kifejtett hatások hatóanyagra specifikusak-e. Nem találtak összefüggést sem az ibuprofen, sem a további tesztelt analgetikumok és az említett tünetek kifejlődése között, azaz a nem várt hatás a paracetamolra specifikusnak tekinthető. Sajnálatos módon a vizsgálatok nem terjedtek ki a paracetamol alkalmazott dózisára és az alkalmazás gyakoriságára (3, 7).

Állatkísérletekben kimutatták a csökkent adrogénaktivitással együtt a herék csökkent prosztaglandin- és tesztoszterontermelését is. A magzati korban történő paracetamolexpozíció a szteroidhormonok szintézisében kulcsfontosságú enzimek aktivitását gátolhatja, így mérsékelve a magzati plazmatesztoszteron-szintet és az ondóhólyag tömegét. Ezeket a hatásokat hosszabb paracetamolkezelés esetén lehetett kimutatni. Több humán vizsgálat során, ha a második trimeszterben két hétnél hosszabb ideig használta a kismama a paracetamolt, a rejtett heréjűség előfordulása megnövekedett a fiú utódokban. Ugyanakkor az is megjegyzendő, hogy más klinikai vizsgálatok viszont nem találtak összefüggést a paracetamol terhesség alatti használata és a rejtett heréjűség megjelenése között (1).

Összefoglalás

A vény nélkül kapható paracetamoltartalmú gyógyszerkészítmények a terhesség alatti láz- és fájdalomcsillapítás alapgyógyszerei. Bár a magzat fejlődése szempontjából eddig a biztonságos hatóanyagok közé sorolták, az újabban végzett, nagy populációra kiterjedő epidemiológiai vizsgálatok ráirányították a figyelmet néhány nem várt hatására. Addig is, amíg minden kétséget kizáróan nem tisztázódik a terhesség alatti paracetamolhasználat és ezen hatások közti összefüggés, a mindennapi gyakorlatban a kismamáknak a paracetamol legkisebb hatékony dózisának, a szükséges legrövidebb ideig tartó alkalmazása ajánlható kizárólag a legindokoltabb esetekben.

Irodalom:

  1. McCrae JC, Morrison EE, MacIntyre IM, Dear JW, Webb DJ. Long-term adverse effects of paracetamol – a review. Br J Clin Pharmacol 2018;84:2218-2230.
  2. Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 13th Edition, szerkesztő: Brunton LL, McGraw-Hill Education, New York, 2018.
  3. Bauer AZ, Kriebel D, Herbert MR, Bornehag C-G, Swan SH. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: A review. Horm Behav 2018;101:125-147.
  4. Black E, Khor KE, Kennedy D, Chutatape A, Sharma S, Vancaillie T, Demirkol A. Medication use and pain management in pregnancy: a critical review. Pain Pract. 2019;19:875-899.
  5. Henderson AJ, Shaheen SO. Acetaminophen and asthma. Ped Resp Rev 2013;14:9-16.
  6. Magnus MC, Karlstad O, Haberg SE, Nafstad P, Davey Smith G, Nystad W. Prenatal and infant paracetamol exposure and development of asthma: the Norwegian mother and child cohort study. Int J Epidemiol 2016;45:512–522.
  7. Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, Lee P-C, Olsen J. Acetaminophen use during pregnancy, behavioral problems and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr 2014;168:313-320.
Dr. Minorics Renáta
a szerző cikkei

(forrás: Pharma Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés