2020. október. 29., csütörtök - Nárcisz.

Hosszú távú kezelés vagy „drug holiday” az osteoporosis terápiájában

A biszfoszfonáttal történő kezelés felfüggesztésének feltételei

Az osteoporosis terápiája során a biszfoszfonátokat használjuk a legszélesebb körben. Ezek a készítmények felhalmozódnak a csontokban, így az osteoklasztokra kifejtett gátló hatásuk a gyógyszer felfüggesztését követően még évekig érvényesül.

hirdetés

Az osteoporosis kezelésében kiemelkedő szerepe van a biszfoszfonátoknak. Ezek a gyógyszerek a pirofoszfátok szintetikus analógjai, amelyek a mevalonátkörben hatva az oszteoklasztok korai apoptózisát okozzák. Ennek eredményeképpen gátolják a csontreszorpciót, emelik a csont ásványianyag-tartalmát (BMD), és 50−70%-kal csökkentik a törések kockázatát (1, 2). Mivel ezek a készítmények felhalmozódnak a csontokban, az oszteoklasztokra kifejtett gátló hatásuk a gyógyszer felfüggesztését követően még évekig érvényesül.

A postmenopausalis nők, illetve férfiak kezelésében a biszfoszfonátok az elsővonalbeli kezelésben használt készítmények. Töréscsökkentő hatásuk mind vertebrális, mind non-vertebrális, valamint csípőtörések esetén is bizonyított, már 3−5 éves használat esetén – ekkor csak minimális mellékhatásokat okoznak. Hosszú távú alkalmazásukat illetően azonban biztonságossági kérdések merültek fel, mivel a kezelések során megemelkedett az állkapocs-oszteonekrózis (ONJ) és az atípusos femurtörések (AFF) (subtrochanter és femurshaft is) előfordulási gyakorisága. Ezek tudatában felmerült a gyógyszerek felfüggesztésének (angolul: drug holiday) létjogosultsága a hosszabb távú biszfoszfonátkezeléseket követően.

A drug holiday létjogosultsága

Az osteoporosis kezelése kapcsán a drug holiday kifejezésnek kizárólag a BP-ok esetén van értelme, hiszen ez a gyógyszer felhalmozódik a csontban. A többi antiporotikum (ösztrogének, raloxifen, denoszumab, teriparatid) nem mutat szkeletális retenciót: ezek elhagyása után a csont turnovere azonnal fokozódik, és ennek következtében nőhet a csont törékenysége. Például a denoszumab elhagyása esetén jelentős vertebrális törési kockázat alakul ki, így ezt a gyógyszert nem szabad elhagyni az egyéb kezelési lehetőségek mérlegelése nélkül. Ugyanakkor, ha a denoszumab előtt biszfoszfonátot kapott a beteg, akkor a turnover fokozódása kisebb. Denoszumab után parenterális biszfoszfonát 9 hónappal, orális biszfoszfonát pedig 6 hónappal később adható (3).

A BP esetében az évekig tartó pozitív hatásokat – így a non-vertebrális és a csípőtörés-csökkentő hatását (FLEX, HORIZON study) – az 5 éves kezelés felfüggesztését követően is kimutatták. Tehát elvileg a hosszan tartó BP-terápia felfüggesztése révén helyreállhatna a csont turnovere, ami biztosítja a normális szkeletális csontképződést és a csontmetabolizmus fenntartását.

Az arra fogékony betegeknél a femurtörést megelőzően fáradásos törésvonal alakulhat ki (a csontturnover fokozott szuppressziója miatt), így ez AFF-hez vezethet. Az American Society for Bone and Mineral Reseach szerint a BP felfüggesztését követően az AFF rizikója csökkenhet, míg az osteoporotikus töréseké nem. Bár kevesebb adat áll rendelkezésre azt illetően, hogy a BP felfüggesztése valóban lecsökkenti-e a nem kívánt hatások előfordulását, két nagyobb obszervációs vizsgálatban is azt mutatták ki, hogy a BP felfüggesztését követő 3 éven belül az AFF rizikója több mint 80%-kal csökkent (4).

Az állkapocs osteonekrózis (ONJ) általában invazív szájsebészeti beavatkozással hozható összefüggésbe (extractio, implantatio), de de novo is történhet. Az ONJ kialakulásának abszolút kockázata 1:10 000 és 1:100 000 közé (0,0001−0,00001%) tehető. Azonban az OP-s betegeknél a hosszú távú orális BP-kezelést követően jelentősen megemelkedett az ONJ kockázata, 4 éves szedést követően például 0,21% lett, újabb adatok szerint pedig foghúzást követően 0,5% esélye van az ONJ kialakulásának. Ezért az Amerikai Szájsebészeti Társaság 2 hónapos drug holidayt javasol minden olyan betegnél, aki legalább 4 éven keresztül szedett BP-t (4).

Mindezek mellett a hosszú távú BP-kezelésnek harmadik leggyakrabban jelentett mellékhatása a nyelőcső rosszindulatú daganata.

Forrás: 123rf
Forrás: 123rf

A drug holiday indikációi és hossza az ajánlások tükrében

Definíció szerint a biszfoszfonát drug holiday a BP-kezelés átmeneti – maximum 5 évig tartó – felfüggesztését jelenti. Ez a periódus a csont ásványianyag-tartalmának és az adott beteg egyéb klinikai körülményeinek függvényében hosszabb is lehet. A legfrissebb nemzetközi ajánlások egyetértenek abban, hogy a biszfoszfonátkezelés felfüggesztését személyre szabottan kell elbírálni (4−6).

A magas törési kockázattal rendelkező betegek esetében (kezelés ellenére a femurnyak T-score <−2,5, vagy 70 év feletti életkor, vagy prevalens törés az anamnézisben) a BP-kezelés leállítása védtelenné teszi a betegeket a típusos oszteoporotikus törésekkel szemben, ezért nem javasolt a BP-kezelés leállítása. Kiemelendő, hogy hazánkban a legtöbb gondozott beteg ebbe a rizikócsoportba tartozik.

Az alacsony töréskockázatú betegek esetében az 5 éven túli BP-kezelésnek nincs egyértelmű haszna. Esetükben számos – egymástól sok esetben eltérő – ajánlás létezik: egy részük a beteg aktuális törésikockázat-becslését (FRAX) is bevonja a döntéshozatalba, más részük a BMD, a töréstörténet, a szedett gyógyszerek, illetve a csontturnover-markerek szintje alapján határozza meg a kockázat mértékét és a terápiás szünet lehetőségét (5).

A Villa és munkatársai által 2016­-ban közzétett ajánlás azok számára javasolja az átmeneti drug holiday-t, akik T-­score­ értéke −2,5 feletti, és náluk a BP elkezdése óta nem alakult ki törés. Ezen ajánlás szerint a drug holiday mindaddig (de maximum 5 évig) folytatható, amíg a femurnyak BMD-je alapján meghatározott T-­score −2,5 alá nem csökken, vagy a reszorpciós markerek szintje újra meg nem emelkedik, vagy újabb törés nem alakul ki (4).

Az NGG (National Osteoporosis Guideline Group) 2017-­es ajánlása a BP-o­k elindítását követően rendszeres kontrollokat javasol. Ha a követési idő alatt nem alakul ki törés, akkor az ajánlás szerint orális biszfoszfonát esetén 5, zolendronát esetén pedig 3 év után ismételt BMD-mérést és FRAX kalkulációt követően javasolt dönteni a továbbiakról. Amennyiben a femurnyak T­-score-értéke −2,5 feletti, és az újrakalkulált FRAX értéke nem éri el a beavatkozási küszöböt, a drug holiday az alábbi feltétellel ajánlható fel a beteg számára: ha a BMD csökken vagy a reszorpciós markerek szintje a normáltartomány fölé emelkedik, akkor javasolt a kezelés visszaállítása. Minden egyéb esetben a BP-kezelés folytatását javasolják 10 évig. Ennél hosszabb kezelési idővel kapcsolatban sem evidencia, sem pedig érvényes ajánlás nem áll rendelkezésre (6, 7).

Az endokrin társaság legfrissebb szakmai ajánlásai szerint a magas töréskockázattal rendelkező postmenopausalis nők esetében az osteoporosiskezelést BP-tal kezdjük, és a törési kockázatot 3−5 év múlva ismételten értékelni kell (4). A magas törési kockázattal rendelkező betegeknek (T-score <−2,5) tovább kell folytatniuk a BP-terápiát, míg az alacsony kockázattal bíró betegeknél (T-score <−1,5–2,0) új, fragilitás miatti törés hiányában leállíthatjuk a kezelést. A közepes törési kockázattal rendelkezőknél (T-score <−2,0–2,5) és/vagy új, fragilitás miatti törés esetén évenkénti monitorozás (DEXA, csontformációs markerek) mellett ajánlható fel a drug holiday (2, 4).

Beteggondozás a drug holiday után

A drug holiday optimális hossza jelenleg még nincs meghatározva, de a rendelkezésre álló adatok szerint alendronát esetén 5 évig, zolendronát esetén 3 évig, rizedronátnál pedig 1 évig szüneteltethető a hosszú távú kezelés.

A terápia újrakezdésében jelentős szerepet játszik a csont ásványianyag-tartalma és a törési kockázat követése. A BMD követésére 1−3 évenként DEXA vizsgálatot javasolnak, illetve csontformációs markereket, így antireszorptív terápia esetén a szérum-CTX-t, illetve csontanabolikus terápia esetén a P1NP-t. A törési kockázat újraértékelését 2−4 évente javasolják. Ha a BMD csökkenne (4−5%) vagy a CTX 450 pmol/ml fölé emelkedne, vagy bármilyen törés következne be, továbbá, ha a klinikai kockázat státusza egyéb faktorok miatt megváltozna, a biszfoszfonáttal vagy más hatásmechanizmusú gyógyszerrel történő kezelést ismételten el kell indítani (2, 4).

Összefoglalás

A BP-kezelés időszakos felfüggesztésének, vagyis a „drug holiday”-nek a gondolata a hosszan tartó BP-kezelésnél észlelt mellékhatások minimalizálására való törekvés, valamint a BP hosszú távú hatásai miatt merült fel. Azonban a drug holiday elvének széles körű elterjedése sok félreértésre, illetve félreértelmezésre is lehetőséget adott, ezért a hosszú távú BP-kezelés előnyeinek és a kezelés elhagyásából eredő veszélyeknek a felismerése az oszteoporózissal foglalkozó szakmai szervezeteket is arra késztette, hogy irányelveket adjanak ki a témában (7).

A jelenleg mértékadó állásfoglalások szerint

  1. A BP-kezelés időszakos szüneteltetése nem kötelező, és nem lehet rutinszerűen alkalmazni.
  2. A magas törési kockázattal rendelkező betegek esetében a BP-kezelést legalább 10 éven át kell folytatni.
  3. A gondozás során – a megfelelően kiválasztott betegek esetében – szoros ellenőrzés mellett a BP-kezelés átmenetileg, maximum 5 évre felfüggeszthető.
  4. A BMD csökkenése vagy a csontforgalmi markerek szintjének megemelkedése, vagy oszteoporotikus csonttörés előfordulása esetén a kezelést vissza kell állítani.

 

IRODALOM

1. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis: now and the future. Lancet. 2011;377:1276−1287.

2 Villa JC, Gianakos A, Lane JM. Bisphosphonate Treatment in Osteoporosis: Optimal Duration of Therapy and the Incorporation of a Drug Holiday. HSSJ. 2016;12:66−73.

3. Chapurlat R. Effects and management of denosumab discontinuation. Joint Bone and Spine. 2018 Oct;85(5):515−517.

4. Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH.  Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines.The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019;104(5):1595−1622.

5. Brown JP, Morin S, Leslie W et al. Bisphosphonates for treatment of osteoporosis: Expected benefits, potential harms and drug holidays. Can Fam Physician. 2014;60(4):324−­333.

6. National Osteoporosis Guideline Group on behalf of: Bone Research Society, British Geriatrics Society, British Orthopaedic Association, British Orthopaedic Research Society, International Osteoporosis Foundation, National Osteoporosis Society, Osteoporosis 2000, Osteoporosis Dorset, Primary Care Rheumatology Society, Royal College of General Practitioners, Royal Pharmaceutical Society, Society for Endocrinology. Clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Updated March 2017 www.shef.ac.uk/NOGG

7. Gaál J. Biszfoszfonátok oszteoporózisban – drug holiday vagy folyamatos kezelés. Oszteológiai közlemények. 2018;26(1−2):13−17.

DR. PULAI JUDIT, Fejér Megyei Szent György Egyetemi Oktató Kórház, Reumatológiai Osztály, Székesfehérvár
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!