hirdetés
hirdetés

Új módszer a toxikus gyógyszerjelöltek mielőbbi kiszűrésére

Egy új eljárás hozzásegíthet, hogy a fejlesztés minél korábbi szakaszában fény derüljön a potenciális farmakonjelöltek humán toxicitására, ami komoly pénzmegtakarítást eredményezhet a gyógyszerkutatásban.

hirdetés

Az új molekulaszűrési eljárás a toxikus vegyületek sejtmembrán-károsító tulajdonságát használja ki. A lipid kettősréteg megváltozása módosíthatja a membránproteinek működését, köztük például a létfontosságú transzportfehérjékét vagy a sejtek közötti kommunikációért felelős molekulákét. Az újonnan kidolgozott gramicidin alapú fluoreszcens vizsgálat (GBFA, Gramicidin-Based Fluorescence Assay) egy ioncsatorna-képző kis molekulájú fehérje, a 15 hidrofób aminosavból álló gramicidin aktivitásának változását méri az in vitro farmakológiai beavatkozás során. A módosult csatornafehérje által kibocsátott fluoreszcens szignál a gramicidin szerkezeti átalakulásának (monomer–dimer ekvilibrium) mértékéről informál, ami korrelál a farmakon toxicitásával.

A toxicitási assay a New York-i Weill Cornell Medical College kutatóinak fejlesztése, amit néhány napja mutattak be az amerikai Biofizikai Társaság (Biophysical Society) idei éves kongresszusán  Baltimore-ban (február 7–11.). Mint mondják, az új módszerrel megvizsgált vegyületek esetében trendszerűen arra a megfigyelésre jutottak, hogy a kettős lipid sejtmembrán tulajdonságait jelentősen befolyásoló molekulák válogatás nélkül módosítják a membránfehérjék működését, aminek következtében a várttól eltérő hatások egész sorát válthatják ki. Ezzel magyarázható például, ha azok a gyógyszerjelöltek, amelyek egyetlen fehérje célzott befolyásolására lennének hivatottak, számos egyéb membránprotein funkcióját is megváltoztatják, és ezzel nemkívánatos hatások tömkelegét indítják el.

A sejtmembrán változásai és a farmakon tényleges sejtkárosító hatása közötti korreláció igazolására a kutatócsoport a Rockefeller Egyetem molekulabankjának 134 vegyületét tesztelte vak jelleggel a GBFA módszerrel. A 134 között 40 nem toxikus, 40 mérsékelten toxikus és 54 kifejezetten toxikus ágens szerepelt, de az ismert toxicitást csak a GBFA vizsgálat eredményeinek birtokában fedték fel. Megállapították, hogy a GBFA során mért fluoreszcens szignál jól korrelál a vizsgált vegyületek citotoxicitásával, és a módszer hatékonyságát leíró statisztikai mutató is jó prediktív értéket jelez (az ROC-görbe alatti terület értéke 0,84). Az eredmények alátámasztják, hogy a hidrofil és hidrofób tulajdonságokkal egyaránt rendelkező (azaz amfifil) molekulák toxicitása a sejtmembránt alkotó lipid kettősréteg tulajdonságainak megváltoztatására vezethető vissza. A membránkárosodás mértékének in vitro mérése a nemkívánatos biológiai hatások jó jelzője lehet, és ezáltal értékes segítséget nyújthat a gyógyszerfejlesztés során.

Egy új gyógyszerjelölt nemkívánatos klinikai hatásainak megjósolása a jól kidolgozott in vivo modellkísérletek alapján sem egyszerű feladat. Amfifil jellegükből adódóan a biológiailag aktív molekulák jelentős része kölcsönhatásba léphet a sejtmembránnal, és megváltoztathatja annak fiziológiás működését. Noha a preklinikai adatok és különféle prediktív algoritmusok segítenek kiszelektálni a toxicitásuk miatt nagy valószínűséggel bukásra ítélt vegyületeket, sok gyógyszerjelölt toxikus voltára csak a fejlesztés kései szakaszában derül fény, amikorra a fejlesztő cég már hosszú időt és komoly pénzt ölt a klinikai vizsgálatokba.

A New York-i kutatócsoport meglátása szerint a GBFA eljárás hasznos eszköze lehet a potenciálisan citotoxikus gyógyszerjelöltek kiszűrésének. Arra is felhívják azonban a figyelmet, hogy a lipid kettősréteg tulajdonságainak megváltozása nem feltétlenül előnytelen hatású: esetenként a tervezettől eltérő hatás felderítése vezet el egy-egy új gyógyszer kifejlesztéséhez olyan terápiás területen, amely messze esik a fejlesztők eredeti szándékától. „Egy molekula toxicitását nemcsak a sejtmembránra kifejtett hatása, hanem számos egyéb mechanizmus is magyarázhatja, mégis meglepő az a megállapításunk, hogy a lipid kettősréteg aktivitásának változása szoros kapcsolatot mutat a vegyületek sejtkárosító hatásával” – összegzik munkájuk új eredményét a kutatók.

(Forrás: World Pharma News, Biophysical Journal)

Dr. B. D.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés