hirdetés
hirdetés

Új gyógyszer az áttétes emlőrák kezelésre

Új hatóanyaggal bővült a tengerentúlon az posztmenopauzában lévő nők előrehaladott stádiumú emlőrákjának terápiás eszköztára. Az egyedi hatásmechanizmusú palbociclib a gyógyszeripari elemzők szerint a jövő egyik bombasikere lehet.

hirdetés

Bár egyelőre csak az Egyesült Államokban engedélyezett, az elemzők szerint a palbociclib áttörést hozhat a posztmenopauzában szenvedő nők előrehaladott stádiumú emlőrákjának terápiájában.  Az USA gyógyszerhatósága (FDA, US Food and Drug Administration) gyorsított eljárás keretében hagyta jóvá az Ibrance perorális kapszula (Pfizer) forgalomba kerülését a posztmenopauzában lévő nők ER-pozitív (vagyis ösztrogénreceptort expresszáló), de HER2-negatív (azaz 2-es típusú humán epidermalis növekedési faktor receptort nem expresszáló), áttétes emlődaganatainak első vonalbeli kezelésére, aromatázgátló letrozollal kombinációban.

A palbociclib hatásmechanizmusa egyedülálló: a daganatsejtek növekedéséért és proliferációjáért felelős sejtciklus-szabályozás két fontos celluláris enzimét, a ciklindependens kinázok (CDK) 4-es és 6-os típusát blokkolja szelektíven. Ezzel a G1 fázisban leállítja a sejtciklust, vagyis megakadályozza a sejtnövekedést és a DNS-duplikáció (S-fázis) megindulását, gátat vetve a daganatos sejtek osztódásának. Emellett gátolja egy tumorszuppresszor fehérje, a retinoblasztóma (RB) protein foszforilációját, ami a deaktiválódás kivédésének köszönhetően újra képes betölteni biológiai szerepét a sejtben: a G1 sejtciklus egyik fő szabályozójaként szintén azt védi ki, hogy a daganatos sejt továbblépjen a sejtciklus S-fázisába, azaz osztódni kezdhessen.

 

Klinikai vizsgálatok

A gyógyszer forgalomba hozatalát az FDA egy véletlen besorolásos, nyílt, II. fázisú vizsgálat eredményei alapján engedélyezte, amely azt jelzi, hogy a letrozollal kiegészített palbociclib-terápia szignifikánsan javítja a kezelésre alkalmasnak ítélt ER+/HER emlőrákos betegek progressziómentes túlélését a letrozol monoterápiával összevetve. A PALOMA-1/TRIO-18 vizsgálatba  165 beteget vontak be; közülük 84-en palbociclibbel kombinációban, 81-en önmagában kapták a letrozolt a következő séma szerint: a letrozolt napi egyszer 2,5 mg-os adagban folyamatosan, a palbociclibet a 28 napos ciklusok első 3 hetében, naponta 1×125 mg-os dózisban. A kezelést a progresszió észleléséig folytatták.

Medián értékben nagyjából 30 hónapos követés mellett a progressziómentes túlélés mediánja a kombinációs kezelés ágán 20,2 hónapnak (95%-os megbízhatósági tartomány [CI]: 13,8–27,5), míg a letrozol monoterápia ágán 10,2 hónapnak (95%-os CI: 5,7–12,6) adódott. A betegek egy részénél a beválasztáskor az emlődaganat egyéb molekuláris jellemzőit is figyelembe vették (ciklin-D1-amplifikáció és/vagy a p16 tumorszuppresszor fehérje hiánya), röviddel a kezelés megindítása után azonban kiderült, hogy e paraméterek figyelembe vétele rontja a kezelések kimenetelét. A teljes túlélésre vonatkozó adatok egyelőre még nem kiforrottak – a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a medián túlélés a palbociclib–letrozol ágon 37,5 hónap, a letrozol monoterápia ágán 33,3 hónap.

A kombinációs kezelés leggyakrabban előforduló nemkívánatos hatásai a neutropenia, a leukopenia és a fáradtságérzés voltak. Súlyos (3-as vagy 4-es súlyosságú) neutropenia és leukopenia szinte csak a kombinációs kezelés mellett jelentkezett: az előbbi a kombinációval kezelt betegcsoport 54 százalékánál, az utóbbi a betegek 19 százalékánál, míg a letrozol monoterápia mellett 1, illetve 0 százaléknak adódott e két súlyos mellékhatás gyakorisága. Lázas neutropenia vagy a neutropeniával összefüggő infekció ugyanakkor nem fordult elő a vizsgálat során. A nemkívánatos hatások a kombináció ágán 11 betegnél (13%), a monoterápia ágán 2 esetben (2%) vezettek a kezelés leállításához. A palbociclib egyéb gyakori mellékhatásai közül fontos kiemelni az anémiát, a felső légúti fertőzéseket, a hányingert/hányást, a stomatitist, a hajhullást és a perifériás neuropathiát.

A progressziómentes túlélés megduplázásával a palbociclib előremutató terápiás lehetőséget kínál az előrehaladott stádiumú emlőrákban szenvedő betegeknek, bár az összképhez a teljes túlélésre vonatkozó adatok ismerete is fontos lesz – vélik a szakértők. Az onkológusok kiemelt érdeklődéssel várják a palbociclib III. fázisú vizsgálatainak eredményeit: a PALOMA-2 tanulmány (palbociclib/letrozol vs. letrozol) lezárulása jövő év októberében várható. A fulvestranttal kombinált palbociclib-kezelés hatásosságának és biztonságosságának jellemzésére irányuló PALOMA-3 vizsgálat ennél valamivel hamarabb befejeződhet. A standard endokrin terápiát kiegészítő plabociclib-kezelés tanulmányozására irányuló PENELOPE-B vizsgálat az ER+/HERemlőrák sebészeti és neuadjuváns kezelése utáni reziduális tumor ellátásában megnyilvánuló hatásosságról és biztonságosságról fog információt adni.

Az FDA-engedélyezés alapjául szolgáló II. fázisú vizsgálatban részt vevő kutatók bíznak az új gyógyszer terápiás potenciáljában, amely a gyógyszeripari elemzők szerint a jövő egyik blockbustere lehet: becsült éves forgalma akár a 3–5 milliárd dollárt is elérheti a következő 5 évben – írja a Reuters. Az emlőrákos betegek kiemelten nagy hányadánál mutatható ki ER+/HER2 daganat, amit hagyományosan endokrin terápiákkal (tamoxifen, letrozol) támadnak. A palbociclib merőben új alternatívát kínál ezekben az esetekben: kiegészítő alkalmazása a hagyományos kezelésekkel szembeni rezisztencia leküzdésében is segíthet.

 

Lesznek konkurensek

A Pfizer mellett a Novartis és a Lilly is nagy erőkkel dolgozik a CDK4/6-inhibitorok fejlesztésén. A Novartis LEE011 jelzésű molekulája a prekilinikai vizsgálatokban számos daganattípussal szemben hatásosnak mutatkozott. A vegyület I. fázisú klinikai vizsgálatának az American Society of Clinical Oncology (ASCO) tavalyi éves kongresszusán bemutatott eredményei szerint az önmagában alkalmazott LEE011-kezelés többféle előrehaladott stádiumú szolid tumor, illetve lymphoma ellátásában helyet kaphatna. Az eddigi adatok alapján mellékhatás-profilja is elfogadhatónak tűnik: jellemzően gasztrointesztinális és hematológiai mellékhatásokat okoz (leukopenia 36, neutropenia 40, hányinger 35 százalékos gyakorisággal fordult elő a vizsgálatban).

A Lilly által fejlesztett potens és nagymértékben szelektív CDK4/6-gátló (abemaciclib, LY2835219) szintén kedvezőnek mutatkozott a preklinikai vizsgálatokban: 24 órával az egyszeri adag alkalmazása után teljes gátlás alá került a daganatos sejtek osztódása és gátlódott az Rb fehérje foszforilációja is. Gemcitabinnal kombinációban szinergista hatást figyeltek meg. Az abemaciclib – egyedülálló módon – képes átjutni a vér-agy gáton, így elvben alkalmas jelölt az agyi áttétek és a primer agyi tumorok kezelésére. Az ASCO 2013. évi kongresszusán ismertetett I. fázisú klinikai vizsgálati adatok kedvező klinikai hatást és elfogadható mellékhatás-profilt jeleztek többféle előrehaladott stádiumú daganat kezelésében. A fentiekhez hasonlóan az abemaciclib alkalmazásakor is a gasztrointesztinális és a hematológiai mellékhatások dominálnak (hasmenés 52, hányinger 30, hányás 18, neutropenia 16 százalékos gyakorisággal fordult elő). A vegyület egy másik – az American Association for Cancer Research (AACR) tavalyi éves kongresszusán bemutatott – I. fázisú vizsgálatában áttétes emlőrákban szenvedő és többféle korábbi kezelésen átesett betegeket kezeltek az abemaciclib készítményével. Jelentős és tartós klinikai hatást detektáltak, a már ismert mellékhatásokkal kísérve.

Jelenleg a Pfizer frissen engedélyezett új gyógyszerének mindkét potenciális konkurensét aktívan tanulmányozzák az emlőrák terápiájában. A III. fázisú MONALEESA-2 vizsgálatban szintén letrozollal kombinációban alkalmazzák az LEE011 vegyületet a posztmenopauzában lévő nők ER+/HER2, előrehaladott stádiumú és korábban kezeletlen emlődaganatai kezelésében. Az abemaciclib tervezés alatt álló III. fázisú vizsgálatában a fulvestranttal kombinált CDK4/6-gátló-kezelés hatásosságát és biztonságosságát kívánják megítélni az emlőrák első és a második vonalbeli terápiájában. A hírek szerint az LEE011 engedélyeztetése legkorábban jövőre, míg az abemaciclib forgalomba hozatali engedélykérelmének benyújtására 2017-ben kerülhet sor.

 

Jövőbeli kutatási irányok

A CDK4/6-inhibitorok alkalmazásának további lehetséges iránya a hagyományos citotoxikus kemoterápiával, illetve a kis molekulájú daganatellenes szerekkel alkotott kombinációk vizsgálata. Jelenleg az mTOR- és a PI3K-inhibitorokkal alkotott kombinációkkal folynak korai fázisú vizsgálatok. A kutatások jelenlegi állása szerint a sejtciklust befolyásoló szerek fokozhatják a citotoxikus kemoterápia hatékonyságát és csökkenthetik annak toxicitását. Elvben a sugárkezeléssel is jól kombinálhatóak lehetnek. Mivel a sejtciklust aktiváló mutációk számos humán daganattípusban megfigyelhetők, a CDK4/6 gátlószerei elvileg széles körben (többek között a malignus hematológiai kórfolyamatok, a, glioblastoma multiform és az előrehaladott stádiumú melanoma ellátásában) hatásosnak bizonyulhatnak, viszonylag elfogadható nemkívánatos hatások árán.

(Források: FDA, Medscape, Pharmafile, OncLive)

Dr. B. D.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés