hirdetés
hirdetés

Személyre szabott kardiovaszkuláris prevenció?

A HDL-koleszterin-szintet növelő dalcetrapib általánosságban nem, meghatározott genetikai háttér esetén azonban jelentősen csökkentheti a kardiovaszkuláris történések gyakoriságát – derül ki egy friss kanadai tanulmányból.

hirdetés

A koleszterintranszport egyik meghatározó enzime, a CETP (koleszterinészter transzfer protein) fehérje gyógyszeres befolyásolása alkalmas a HDL-koleszterin-szint emelésére, az eddigi gyakorlati tapasztalatok azonban azt jelezték, hogy a kedvező irányú változást nem kíséri a kardiovaszkuláris kockázat számottevő csökkenése, ezért az ilyen irányú gyógyszerfejlesztéseket leállították.

A Montreal Heart Institute kutatói viszont érdekes felfedezést tettek: meghatározott genetikai adottságok esetén a dalcetrapib-kezelés jelentősen csökkenti a szívinfarktus, a stroke, az instabil angina, a koszorúér-revaszkularizációs beavatkozások és a kardiovaszkuláris okú halál együttes előfordulási gyakoriságát. Eredményeiket az American Heart Association (AHA) hivatalos lapjában, a Circulation: Cardiovascular Genetics című rangos nemzetközi folyóiratban tették közzé.

A felfedezés kiindulópontja a multicentrikus dal-OUTCOMES vizsgálat volt, amelyben közel 16 ezer, akut koronáriaszindrómán átesett beteget kezeltek dalcetrapibbal vagy placebóval annak megállapítására, hogyan befolyásolja a CETP-gátló a kardiovaszkuláris rizikót. Bár e vizsgálatban a dalcetrapib sem a klinikai, sem a biokémiai betegjellemzők alapján definiált alcsoportokban nem mutatkozott hatásosabbnak a placebónál, a kutatók közel 5800 fő esetében farmakogenetikai vizsgálatot is végeztek, ami arra engedett következtetni, hogy a genetikai jellemzők befolyásolhatják a gyógyszer hatását. A feltételezés megerősítésére indított dal-PLAQUE-2 tanulmányban (n=386) az elsődleges végpontként vizsgált kardiovaszkuláris eseménygyakoriság mellett ultrahangvizsgálattal mérték az a. carotis intima–media-vastagságát mint az ateroszklerózis súlyosságának egyik fontos markerét.

A genetikai profil elemzése szoros kapcsolatot jelzett a dalcetrapib hatása és a 16. kromoszómán található ADCY9 (adenilát-cikláz, 9-es izoforma) gén polimorfizmusa között. Azok körében, akiknél egy meghatározott pontmutáció (rs1967309) az allél mindkét kópiájában jelen volt (homozigóta előfordulás), 39 százalékkal kisebbnek találták a vizsgált kardiovaszkuláris történések együttes gyakoriságát, mint azoknál, akiknél csak az allél egyik kópiájában volt felfedezhető e nukleotid-polimorfizmus (heterozigóta jelleg). Az összefüggés akkor is szoros maradt, ha az elemzésben a kardiovaszkuláris kockázat más meghatározóit – így a hipertóniát, a hiperkoleszterinémiát, a cukorbetegséget, a dohányzást, a korábbi perkután koronária-intervenciót vagy bypass-műtétet és a kórtörténetben szereplő miokardiális infarktust – is figyelembe vették. Érdekes módon, azoknál viszont, akiknél egyáltalán nem fordult elő a kérdéses pontmutáció, a dalcetrapib-kezelés mellett 27 százalékkal nagyobbnak találták a kardiovaszkuláris történések gyakoriságát, mint az ugyanilyen genetikai profilú, de placebóval kezelt betegek körében.

A képalkotó vizsgálatok azt jelezték, hogy az rs1967309 polimorfizmusra nézve homozigóta betegek esetében az a. carotis intima–media-vastagságára kifejtett kedvező hatás magyarázza a dalcetrapib hatásosságát.

Az ADCY9 gén által kódolt adenilát-cikláz enzim az adenozin-trifosztát (ATP) ciklikus adenozin-monofoszfáttá (cAMP) történő átalakulásáért felelős, és mint ilyen, számos extracelluláris inger közvetítésében szerepet játszik. Ezek egyike a béta-adrenerg receptorok aktiválódása, arra azonban egyelőre nincs magyarázat, hogyan képes-e a gén és az általa kódolt információk alapján termelődő enzimfehérje befolyásolni a dalcetrapib-kezelés kardiovaszkuláris hatásait. Ismert ugyanakkor, hogy ugyanezen gén más polimorfizmusai összefüggésben állnak az asztmás betegek inhalációs kezelésének hatásosságában mutatkozó egyéni eltérésekkel, továbbá kapcsolatot mutatnak a testtömegindexszel és az elhízottsággal.

A dal-PLAQUE-2 vizsgálatban nagyjából a résztvevők egyötödénél volt jelen homozigóta formában az ADCY9 gén fent leírt védő mutációja, és a kutatók szerint 41–46 százalék közé tehető az átlagpopuláción belüli előfordulási gyakorisága. Ez alapján a kutatók célszerűnek látják a dalcetrapib további vizsgálatát olyan betegek körében, akik genetikai profiljuk alapján megfelelő jelöltek a hatásos terápiára. Ha a most feltárt új eredményeket további vizsgálatokkal is sikerül alátámasztani, a dalcetrapib lehet az első olyan kardiovaszkuláris gyógyszer, amely személyre szabott kezelést valósít meg. E potenciál új lendületet adhat a dalcetrapib klinikai fejlesztésének, amit a dal-OUTCOMES vizsgálat csalódást okozó eredményei nyomán 2012-ben leállítottak. Az Európai Gyógyszerügyi Hivatal (EMA) 2010 óta mint a Roche cég regisztrált gyógyszerjelöltjét tartja nyilván a dalcetrapibot.

Dr. B. D.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés