hirdetés
hirdetés
2022. július. 07., csütörtök - Appolónia.
hirdetés

Off-label gyógyszeralkalmazás a klinikai gyakorlatban

Spanyolországi kutatók minden eddiginél nagyobb számú gyógyszert és terápiás területet átfogó multicentrikus, prospektív tanulmányt publikáltak a hivatalos előiratban szereplőtől eltérő gyógyszeralkalmazás hatásosságáról, biztonságosságáról és költségvonzatairól.

hirdetés

Az engedélyezett indikációtól, a jóváhagyott betegcsoporttól vagy alkalmazási módtól eltérő, off-label gyógyszeralkalmazás világszerte elterjedt gyakorlat a klinikumban, az ilyen terápiás döntéseket azonban jellemzően csak minimális tudományos bizonyíték támasztja alá, és a várható előnyök és kockázatok egyensúlya is kétséges. Az e témában fellelhető irodalmi adatok zömmel egy-egy gyógyszercsoportról vagy speciális betegpopulációkról adnak támpontot, a fekvőbeteg-ellátásban off-labelként végzett kezelések klinikai kimeneteléről és költségvonzatáról azonban alig áll rendelkezésre információ. Spanyolországi kutatók elsőként végeztek prospektív tanulmányt annak feltárására, milyen hatásossági arány, kockázat és terápiás költség társul a rendhagyó gyógyszeralkalmazásokhoz.

 

Módszerek

Öt állami szakkórházban 2011 májusától egy éven át gyűjtötték az off-label gyógyszeralkalmazásra vonatkozó adatokat, és a jogszabályi előírásoknak megfelelően – azaz a fekvőbeteg-intézmény vezetője által jóváhagyva, a beteg írásos beleegyezésével – elvégzett kezelések információit elemezték. Az elektronikus egészségügyi adatbázisból részletesen tájékozódtak a betegek demográfiai és morbiditási jellemzőiről, az off-label gyógyszeralkalmazást indokló betegség korábbi és aktuális gyógyszeres kezeléséről, a gyógyszer rendkívüli alkalmazásának pontos okáról, adagjáról, hatásosságáról és nemkívánatos hatásairól. A betegeket a nem engedélyezett indikáció és/vagy nem engedélyezett körülmény (betegpopuláció, alkalmazási mód vagy egyéb) miatti off-label kezelés megindításától legfeljebb 6 hónapon át követték. A terápia kimeneteléhez kapcsolódó információkat a kezelőorvosok szóbeli kikérdezésével is megerősítették.

A PubMed adatbázisában minden rendhagyóan alkalmazott gyógyszer minden egyes klinikai indikációjára vonatkozóan keresést végeztek a fellelhető bizonyítékok feltárására, továbbá a clinicaltrials.gov vizsgálatregiszterből az esetlegesen folyamatban lévő klinikai vizsgálatoknak is utánanéztek. Az egyes off-label alkalmazásokhoz kapcsolódóan elérhető bizonyítékokat erős (főként véletlen besorolásos klinikai vizsgálatokból vagy kohorszvizsgálatokból származó) vagy gyenge (eset-kontroll vizsgálatokon, esetsorozatokon, esetleírásokon és szakértői véleményeken alapuló) kategóriába sorolták. A kezelés hatásosságát a terápiás válasz (teljes remisszió, részleges remisszió, állapotstabilizálódás, hatástalanság) alapján, a nemkívánatos hatásokat a klinikai farmakológusok szakvéleménye alapján értékelték. A költségelemzést a kórház által kifizetett gyógyszerbeszerzési ár és a kezelési időtáv figyelembevételével végezték.

 

Eredmények

Összesen 232 off-label gyógyszeralkalmazást elemeztek, ami 226 beteg 102-féle betegségének gyógyintézeti ellátása során vált indokolttá (a betegek medián életkora 46 év [33–62 év]; 59 százalékuk nő). A rendkívüli terápiát megelőzően korábban átlagosan háromféle kezelést végeztek; az off-label gyógyszeralkalmazást az esetek 72 százalékában ezek nem kellő hatásossága vagy hatástalansága tette szükségessé, túlnyomórészt gasztroenterológiai, neurológiai vagy belgyógyászati betegség – köztük gyakran daganat vagy bőr- és kötőszöveti betegségek – miatt. Az összes eset 90 százalékában a jóváhagyott javallattól tértek el, néhány eset kivételével egyetlen szert alkalmazva rendhagyóan.

A leggyakrabban választott gyógyszerek a rituximab (n=49; 21,1%), a botulinum toxin (n=25; 10,7 %) és az omalizumab (n=14; 6,0%) voltak. A rituximabra 22-féle indikációban (pl. transzplantáció utáni akut humorális immunválasz miatti szervkilökődés, pemphigus vulgaris) a másik két szerre 5-5-féle indikációban esett a választás (a botulinum toxinra egyebek mellett anális fissura és a simaizomzat ellazulási zavaraként definiálható achalasia, az omalizumabra krónikus urticaria miatt). Az off-label gyógyszeralkalmazást az esetek mintegy felében (n=117) erős, másik felében (n=109) gyengének ítélt bizonyítékok támasztották alá. Az off-label alkalmazási területhez kapcsolódó klinikai vizsgálatot 122 esetben (54%) találtak. A betegek teljes gyógyszeres kezelése 2–4 szerből tevődött össze (az off-label készítmény mellett jellemzően prednizont, metilprednizolont, immunglobulinokat, mikofenolát-mofetilt, tacrolimust és azathioprint alkalmaztak).

 

Hatásosság

Klinikai választ az esetek 73 százalékában (n=164) tudtak kimutatni – ez 83 esetben (36%) részleges remissziót, 71 esetben (31%) teljes remissziót, 11 esetben (5%) állapotstabilizálódást jelentett. Az off-label kezelés hatástalanságát 59 betegnél (25%) állapították meg. A hatásosság tekintetében nem mutattak ki különbséget a betegcsoportok között aszerint, hogy az off-label gyógyszeralkalmazást erős vagy gyenge bizonyítékok támasztották-e alá.

A zömmel transzplantációs, dermatológiai, autoimmun és renális indikációval alkalmazott rituximab a betegek jelentős részénél hatásosnak mutatkozott, noha inkább a részleges, mint a teljes remisszió dominált (teljes remissziót a transzplantációs okból kezelt betegeknél mutattak ki nagyobb arányban). Az idiopathiás thrombocytopeniás purpura rituximabkezelése több esetben hatástalannak bizonyult. A botulinum toxin az analis fissura és a nyelőcső achalasiája esetén is zömmel teljes remissziót eredményezett. A krónikus urticaria omalizumabkezelésével többségében kielégítő hatást értek el (az Európai Gyógyszerügyi Hivatal tavaly áprilisban hivatalosan is engedélyezte az omalizumab hatóanyagú Xolair oldatos injekciót a H1-antihisztamin-kezelésre nem megfelelően reagáló krónikus csalánkiütés kiegészítő terápiájára).

 

Biztonságosság

Nemkívánatos hatásokat 58 betegnél (26%) észleltek, szám szerint 105-öt – leggyakrabban fertőzések (n=11; 5,3%), fáradtságérzés (n=11; 4,9%), hasmenés (n=9; 4%), kiütések és egyéb bőrelváltozások (n=9; 4%), leukopenia, neutropenia és/vagy lymphopenia (n=8; 3,5%), hányinger és hányás (n=5; 2,2%), valamint thrombocytopenia (n=5; 2,2%) formájában. A rituximab, az erlotinib és a bendamustin más szereknél gyakrabban okozott mellékhatásokat. Súlyos nemkívánatos hatás 11 betegnél (5%) fordult elő, ami közülük 10-nél az off-label kezelés leállításához vezetett. Egy betegnél a myasthenia gravis immunszuppresszáns kezelését kiegészítő rituximabterápia mellékhatása (varicella pneumonia) halálos kimenetelűnek bizonyult.

 

Terápiás költségek

A vizsgált off-label kezelések összköltsége 997 494 euróra rúgott, ami alapján az egy betegre eső medián terápiás költség 2943 eurónak (542–6770 euró) adódott.

 

Megbeszélés

A nagyszámú gyógyszert és indikációs területet átfogó off-label gyógyszeralkalmazás vizsgálata a nehezen kezelhető betegek jelentős részénél igazolt terápiás hatást, ezt azonban minden negyedik esetben nemkívánatos hatások kísérték, jelentős kezelési költség árán. A rendkívüli körülmények által indokolt gyógyszeralkalmazás során kiemelt jelentőséget nyer a várható előnyök és a lehetséges kockázatok mérlegelése, hiszen ilyen esetekben sem a hatásosság, sem a biztonságosság nem kellően bizonyított.

Bár a klinikai gyakorlatot nagyban segíthetnék az off-label kezelések klinikai vizsgálatai, ez nemcsak költséges, hanem – az erre okot adó kórállapotok ritka volta miatt – nehezen kivitelezhető is lenne. Az off-label gyógyszeralkalmazások országos vagy nemzetközi regisztereinek létrehozása viszont megvalósítható alternatíva lehet, amely értékes információkkal szolgálhatna a különleges alkalmazás hatásosságáról és biztonságosságáról, így segítve a terápiás döntéshozatalt a nehezen kezelhető esetekben.

 

A terápiás előnyök és kockázatok relációja

Fontos tudni, hogy az off-label gyógyszeralkalmazást más előny-kockázati arány jellemzi, mint az engedélyezett javallat szerinti kezelést, amiatt, hogy a rendhagyóan kezelt páciensek alapbetegsége és immunállapota jelentősen eltérhet az engedélyezés alapjául szolgáló klinikai vizsgálatokban részt vevő betegekétől. A reumatológiai betegségek biológiai terápiájának spanyolországi mellékhatás-regisztere (BIOBADASER 2.0) szerint a TNF-gátlók például gyakrabban okoznak nemkívánatos hatásokat, ha a jóváhagyott javallattól eltérő reumatológiai kórképek kezelésében alkalmazzák őket. Hasonlóképpen a gyermekgyógyászati off-label gyógyszeres kezelés is nagyobb valószínűséggel vált ki mellékhatásokat, mint az e betegpopulációban engedélyezett szerek. A nagyobb kockázat mellett a terápia költsége is nagyobb a rendkívüli, mint az előírás szerinti gyógyszeralkalmazás esetéb


Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Eur J Clin Pharmacol. Agustí et al. Outcomes of off-label drug uses in hospitals: a multicentric prospective study. 2014;70:1385–1393.

Dr. Bokor Dóra
a szerző cikkei

(forrás: Pharma Tribune)
hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés