hirdetés
hirdetés

Neuroimmunológia: forró pont a neurológiában

Az autoimmun idegrendszeri betegségek számos új ellenanyag és ezekhez kapcsolódó szindróma felfedezése miatt átértékelődtek. E felismerések a pszichiátriai és a neurodegeneratív kórképek egy részének diagnosztikai megközelítését is átformálták, és a neurológia-pszichiátria új határterületét eredményezték.

hirdetés

A neuroimmunológia területén az utóbbi 10 évben számos diagnosztikus és terápiás változás következett be, amelyek szinte kivétel nélkül ellenanyagokkal kapcsolatosak. Döntő változás négy területen tapasztalható: ellenanyag-mediált encephalitis szindrómák, sclerosis multiplex, neuromyelitis optica (NMO-spektrum-betegségek) és myasthenia gravis.

A kórképek lényege, hogy a neuronok, axonok vagy gliasejtek felszíni antigénjei ellen antitestek (ellenanyagok) termelődnek, melyek agyi vagy perifériás idegrendszeri tüneteket és jellegzetes tünetcsoporttal járó szindrómát eredményeznek.

Encephalitis szindrómák

A szindrómák előfordulhatnak daganathoz társulva (paraneoplasiás), és attól függetlenül is: egyes ellenanyagok gyakran, mások ritkán társulnak tumorokhoz. Az egyik leggyakoribb felszíni ellenanyag a neuronális jelátvitelt serkentő glutamát egyik receptora, az NMDA- (N-metil-D-aszpartát-) receptor ellen irányul. Meglepő módon nem a klasszikus paraneoplasiás daganattal, a kissejtes tüdőrákkal társul, hanem ovarium- vagy testisteratomával. Más felszíni ellenanyagok – pl. amelyek a gátló neurotranszmitter GABA receptora ellen termelődnek –, viszont elsősorban kissejtes tüdőrákkal asszociálódnak. A paraneoplasiás esetekben a tumorok olyan molekulákat expresszálnak, amelyek hasonlóak vagy megfelelnek az idegrendszeri struktúráknak (pl. teratoma), és az ezek ellen termelődő antitestek keresztreagálnak az idegrendszer molekuláival (molekuláris mimikri). Ha az ellenanyag-termelést daganat, pl. kissejtes tüdőrák váltja ki, akkor az is nyilvánvaló, hogy a szindrómák felismerése, majd a specifikus ellenanyag keresése korai stádiumú, okkult daganat diagnózisát eredményezheti. Meglepő módon ezen új szindrómák jelentős része monofázisos, és gyógyul még paraneoplasiás esetekben is. Ennek hátterében feltehetően az áll, hogy az ellenanyagok nem súlyos gyulladást generálnak az idegrendszerben, hanem a felszíni antigének eltűnését eredményezik; azaz az ellenanyag hiányában a struktúrák regenerálódnak. Ezért a szindrómák mielőbbi felismerése, a keringő ellenanyagok eltávolítása plazmaferezissel, szükség esetén immunszuppresszív kezelés, és paraneoplasiás esetekben az ellenanyag-termelő sejteket aktiváló daganat eltávolítása alapvető fontosságú.

Milyen gyakori tüneteket okozhatnak ezek az ellenanyagok? Az idegrendszeri jelátvitel rendellenessége miatt epilepsziás rohamok, delírium, hallucináció, akaratlan mozgások, progresszív tudatzavar, személyiségváltozás, a rövid távú memória zavarai, polyneuropathia jelentkezhet. Ezért a betegek egy része neurológiai, más része pszichiátriai osztályra kerül. E határterületi probléma viszont megnehezíti a diagnózist: az említett NMDA-receptor-ellenanyag például szinte kizárólag a gyermek – vagy fiatal felnőtt populációt – elsősorban a női nemet – érinti, így a betegek jelentős részénél először szkizofrénia lehetősége merül fel. A másik gyakori ellenanyag – amely a káliumcsatornához társuló LGI1 nevű fehérje ellen termelődik – viszont az időseket érinti és hyponatraemiával jár, ezért a zavartsággal bekerülő, idős betegeknél a hyponatraemiát vagy az egyéb okok miatt jelentkező időskori zavartságot, demenciát teszik felelőssé, és nem gondolnak a gyógyítható, autoimmun LGI1-encephalitis lehetőségére.

Az új szindrómák diagnosztikai nehézségeit jól reprezentálja Susannah Cahalan magyarul 2014-ben megjelent Lángoló agy című regénye (Brain on fire). A fiatal újságírónő 2009-ben, a szindróma leírása után gyakorlatilag egy évvel betegedett meg NMDA-receptor-encephalitisben. A könyvben leírja a diagnosztika kálváriáját, majd gyógyulását. Magyarországon az első NMDA-receptor-esetet, egy 15 éves lány kórképét 2011-ben diagnosztizáltuk, és ismertettük a szindróma leírásával együtt. Ez vezetett a diagnosztikai teszt bevezetéséhez a Pécsi Tudományegyetemen, majd ennek köszönhetően további ellenanyag-mediált encephalitisszindrómák (LGI1, GABA-receptor) diagnózisához és a magyarországi esetek leírásához. A szindrómák ma az epilepszia, a mozgászavarok, a pszichiátriai kórképek, a szubakut dementiák elkülönítő rutindiagnosztikájában lassan elfoglalják a helyüket.

Sclerosis multiplex

Egy másik nagy terület, ahol a neuroimmunológiában jelentős előrelépés történt, a sclerosis multiplex immunterápiája. A kórkép évtizedeken át a fiatalkori rokkantság szinonimája volt. Ez a koncepció alapjaiban változott meg az utóbbi 15 évben, és a kórkép korai diagnózisa és mielőbbi immunterápiája markánsan átalakította a természetes lefolyást. Az első, injekcióban alkalmazott és széles támadáspontú immunterápiák (interferon-béta, glatiramer acetát) megjelenését követően a múlt évtized közepén bevezetésre került az első, egyetlen molekulát célzottan támadó biológiai (ellenanyag) kezelés, amelyet havonta egy alkalommal adagolnak infúzióban (natalizumab). A betegség aktivitását e látványosan csökkentő, második vonalas terápia az autoimmun sejtek agyi belépését gátolja, és jelenleg is a leghatékonyabb kezelés. Sajnos az immunrendszer működését érdemben nem befolyásolja, ezért a kezelés felfüggesztését követően a betegség aktivitása visszatér. A betegek felében alkalmazását korlátozza egy opportunista vírusfertőzéshez (John Cunningham-vírus, JCV) társuló súlyos encephalitis (progresszív multifokális leukoencephalopathia, PML) lehetősége; e vírusfertőzést jelenleg a kezelés alatt rutinszerűen vizsgálják. További komoly előrelépést jelentettek a sclerosis multiplex kezelésében az utóbbi években bevezetett orális terápiák. Először csak egy második vonalban naponta alkalmazható tabletta, a fingolimod nyújtott kényelmesebb alternatívát. Az utóbbi két évben két, első vonalbeli tabletta, a dimetil-fumarát és a teriflunomid bevezetése az injekciós készítményekkel megegyező, illetve valamivel hatékonyabb opció: ezzel a két készítménnyel a kórkép a korai fázistól kezdve kényelmesen és hatékonyan kezelhető.

A biológiai terápiák területén is előrelépés történt, melyek egyben új alkalmazási alternatívát is nyújtanak: az évente rövid ideig, mindössze pár hétig infúzióban adagolt, bizonyos molekulákat szelektíven támadó ellenanyag-terápiák. E kezelések egyik új reprezentánsa, az alemtuzumab az immunrendszer újraszerveződését is eredményezi, így két, egyhetes kúra évekig védelmet nyújthat az aktivitás ellen; egyéb autoimmun betegségek, elsősorban a pajzsmirigy-autoimmunitás kockázata azonban megemelkedik, ezért a betegeket erre szűrni kell. A kezelési lehetőségek rapid dinamikáját szemlélteti további biológiai kezelések lehetősége a közeljövőben: az aktivált autoimmun sejteket támadó daclizumab és a B-sejt-ellenes ocrelizumab. Továbbá a terápiás kutatások egyre inkább a sclerosis multiplex progresszív altípusaira koncentrálnak: míg a shubokban (relapszus) zajló kórformára számos, korán alkalmazható hatékony kezelés van, nem megoldott a kezdetektől lassan progrediáló vagy a shubokban zajló formát váltó szekunder progresszív kórkép terápiája.

Neuromyelitis optica, NMO-spektrum-betegségek, myasthenia gravis

A közel 100 évig a sclerosis multiplex altípusának tartott neuromyelitis optica (NMO) is önálló kórképpé vált a múlt évtized közepén: a betegek kb. 80 százalékában az agyi vízelvezető rendszert szabályozó fehérje, az aquaporin-4 (AQP4) ellen termelődnek ellenanyagok, amelyek súlyos, gyakran kétoldali látóideg-gyulladást és kiterjedt gerincvelő-gyulladást, myelitist okoznak. A kórkép elnevezését 2015-ben NMO-spektrum-betegségekre (NMOSD) változtatták, mivel a látóideg, a gerincvelő és az agytörzs gyulladása nem feltétlenül jár együtt, hanem relapszusok formájában egymást követhetik. Az akut fellángolások megelőzése immunszuppresszív kezeléssel alapvető.

A közeljövőben az ellenanyag-mediált kórképekben, például NMOSD-ben, myasthenia gravisban, új biológiai terápiák, a komplementrendszer és a gyulladáskeltő IL-6 citokin receptora elleni antitestek bevezetése is várható. Az ellenanyag-mediált patogenezis felismerése NMOSD-ben és az újonnan leírt encephalitis szindrómákban felgyorsította egyéb patogén ellenanyagok keresését sclerosis multiplexben, AQP4-negatív NMOSD-ben és acetilkolin-receptor-negatív myasthenia gravisban is: a sugallt, új ellenanyagok (pl. Lrp4-antitest myasthenia gravisban, antitestek a myelinfehérje MOG ellen SM-ben és NMOSD-ben) kóroki szerepének megerősítése azonban még egyelőre várat magára.

Irodalom:

  1. Bencsik K, Rózsa C, Vécsei L. Teriflunomid: új orális immunmoduláló kezelés sclerosis multiplexben. Ideggyogy Sz. 2015;68(3-4):79-87.
  2. Csépány T. A sclerosis multiplex kezelése napjainkban. Lege Artis Med. 2011;21(2):97-104.
  3. Csépány T. A natalizumabkezelés újraindítása és hosszú távú biztonságossága, hatékonysága sclerosis multiplexben a STRATA vizsgálatban. Ideggyogy Sz. 2014;67(7-8):277-9.
  4. Csépány T, Illés Z. 2014. Klinikai neuroimmunológia. 2. átdolgozott kiadás.
  5. Csécsei P, Trauninger A, Komoly S, Illés Z. Neuromyelitis optica: újdonságok a Devic-betegség patogenesisében, diagnosztikájában és terápiájában. Orv Hetil. 2009;150(46):2101-9.
  6. Hollódy K, Csábi G, Láng A, Rózsai B, et al. Anti-N-metil-D-aszpartát-receptor-encephalitis: A szindróma ismertetése az első magyar beteg leírása kapcsán. Ideggyogy Sz. 2011;64(3-4):119-25
  7. Illés Z. A limbicus encephalitisek paradigmaváltásáról az első felismert magyar NMDA-receptorencephalitis- eset kapcsán. Ideggyogy Sz. 2011;64(7-8):222-8.
  8. Illés Z, Sejbaek T, Csépány T. Alemtuzumab: egy új terápia előnyei és kihívásai sclerosis multiplexben. Ideggyogy Sz. 2015;68(5-6):155-64.
  9. Karácsony M, Bencsik K, Vécsei L. Natalizumabterápia, 2013. Ideggyogy Sz. 2014;67(7-8):220-8.
  10. Kőszegi E, Illés Z. A neuromyelitis optica spektrumbetegségek európai kezelési elveirõl egy eset kapcsán. Ideggyogy Sz. 2012;65(5-6):201-6.
  11. Pal J, Rozsa C, Komoly S, Illes Z. Clinical and biological heterogeneity of autoimmune myasthenia gravis. J Neuroimmunol. 2011;231(1-2):43-54.
  12. Szőts M, Marton A, Illés Z, Bajzik G, et al. Az LGI1-encephalitis hazánkban elsőként diagnosztizált esete. Ideggyogy Sz. 2015; 68(7-8):279-85.
  13. Szőts M, Blaabjerg M, Kondziella D, Herceg M, et al. A GABAB receptor encephalitisről négy eset kapcsán. Ideggyogy Sz 2016;69(7–8):000–000
  14. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015;85(2):177-89.
(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés