hirdetés
hirdetés

Minél alacsonyabbra, minél korábban!

A koleszterinszint-csökkentésre nemcsak az áll, hogy az alacsonyabb jobb, hanem az is, hogy a korábban kezdett jobb. Az 1,8 mmol/l alatti LDL-C- és/vagy 2,6 mmol/l alatti non-HDL-C-célértéket jelentő igen nagy kockázati kategória az utóbbi időben a korábbiaknál kiterjedtebb lett. Ennek során a statinok preferálandók, de ha az LDL-C-célérték statin-monoterápiával nem érhető el, kombinációs antilipidaemiás kezelés javasolt. A statinintolerancia az esetek nagyobb részében elhárítható, például alternálva alkalmazott hosszú hatású statinkészítménnyel. Hypertriglyceridaemia vagy atherogen dyslipidaemia társulása esetén a statinok kombinációja fibrát, esetleg ómega-3 zsírsav alkalmazásával megfontolható.

hirdetés
Kapcsolódó cikkek

Dyslipidaemia alatt az orvosi szempontból figyelmet érdemlő vérlipideltéréseket értjük. Bár a meghatározás tautologikusnak tűnhet, komoly gyakorlati jelentősége van, például mert a statinok rendelését széles körben teszi lehetővé. Alkalmazási előiratukban ugyanis javallatként – a magas kardiovaszkuláris kockázatúak primer prevenciója mellett – az emelkedett lipidszintek csökkentése szerepel. A lipidológiai irányelvek– így az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) égisze alatt 2011-ben megjelent dyslipidaemia-irányelvek (1) – viszont nem határoznak meg koleszterin-normálértéket, helyettük beavatkozási küszöbökről és célértékről beszélünk. Ennek szellemében a beavatkozást indokoló laboratóriumi értékek relatívak: nem önmagukban, hanem a kardiovaszkuláris kockázattal együtt értelmezendők.

Az atherogen koleszterin célértékei            

Hazánkban a VI. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia (VI. MKKK) szabályozza – a kardiovaszkuláris prevenció egyéb módozataival együtt – a lipidterápiát (2). A nemzetközi ajánlásokkal harmonizálva az igen nagy kockázati kategória a korábbiaknál kiterjedtebb, elsősorban azért, mert ide tartozik immár – többek között – valamennyi igazoltan atheroscleroticus beteg, a diabetes mellitus által érintettek nagy része (például akiknél a cukorbetegség mellett hypertonia is van), illetve a különösen magas kockázatú (SCORE ≥ 10%/10 év) primer prevenciósok köre. Ilyenkor 1,8 mmol/l alatti LDL-C és/vagy 2,6 mmol/l alatti non-HDL-C elérésére kell törekedni, és ennek során a statinok preferálandók. E szigorú célok elérése során felértékelődik a statinok mellékhatásainak és biztonságosságának a jelentősége, mert az intenzív statinkezelés (40–80 mg atorvastatin, 20–40 mg rosuvastatin) hatókörét ki kell terjeszteni. A magyar felnőtt lakosság 3,5 mmol/l körüli medián LDL-C-értékét figyelembe véve ugyanis ennek felezése csak ilyen módon lehetséges. Ez egyben azt is jelenti, hogy a kezelt populáció felében (az elért LDL-C-értékek medián feletti részéhez tartozóknál) ezek a célok statin-monoterápia mellett elvileg sem érhetők el, még a tolerált maximális adagra titrált dózis mellett sem.

A VI. MKKK szerint, ha az LDL-C-célérték statin-monoterápiával nem érhető el, kombinációs antilipidaemiás kezelés javasolt ezetimib hozzáadásával, ami immár – az IMPROVE-IT vizsgálat alapján – klinikailag is megfelelően bizonyított kezelési mód; az ezetimib hozzáadása ráadásul meglehetősen alacsony (1,8 mmol/l) LDL-C értékű statin-monoterápiás kontrollcsoporttal szemben hozott sikert (3). Ezek alapján felvetődik, hogy a jövőben az igen magas kockázatú betegek esetében még alacsonyabb, 1,3 mmol/l alatti LDL-C-célérték lenne indokolt. Azonban a jelenleg rendelkezésre álló lehetőségek és jó beteg-együttműködés mellett az 1,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket is csak 60–70%-ban lehet elérni (familiáris hypercholesterinaemia [FH] esetén pedig a 2,5 mmol/l-t még ennél is kisebb arányban).

A statinvizsgálatok metaanalízise szerint az LDL-C 1 mmol/l-nyi csökkenése 22%-os konzekvens kockázatcsökkenést jelent (4). Ez is aláhúzza az LDL-C (másodlagos értékként non-HDL-C) mérésének, követésének a fontosságát, ami az európai elvek szerint is hangsúlyos (1), szemben az amerikai ajánlással (5). Meg kell azonban jegyezni, hogy a génpolimorfizmusok okozta koleszterinvariabilitás vizsgálatai az egységnyi koleszterin lényegesen nagyobb mértékű kardiovaszkuláris hatását jelzik, mint a statinvizsgálatok (6). Ez az élethosszra vetített előnyök jelentőségére hívja fel a figyelmet, és arra is, hogy minél alacsonyabbra és minél korábban kell csökkenteni a koleszterinszintet.

A statinkezelés árnyoldalai        

Bár az eddigi eredmények nem jelzik a koleszterincsökkentés alsó határának biztonsági kockázatát, a statinkezelésnek vannak árnyoldalai. Ezek közül a legjelentősebb a myalgia, amit általában nem kísér a kreatininkináz emelkedése. A statinintoleráns betegek nagyobb része – megfelelő technikával – szenvedésmentesen is statinon tartható (7), például minden másnap (esetleg még ritkábban) alkalmazott hosszú hatású készítménnyel (elsősorban rosuvastatinnal), amelynek az adagját később – ha a beteg tolerálja, lehetőség szerint – meg kell próbálni lépcsőzetesen emelkedő egyszeri adagokban feltitrálni. A hypothyreosis jelentősen emeli mind a koleszterinszintet, mind a myopathia kockázatát. Ezért a hypercholesterinaemia kezelésének megkezdésekor indokolt a hypothyreosis tüneteinek keresése, de idősebb nők esetében enélkül is indokolt a TSH-szűrés. A gyógyszer-interakciók közül kiemelkedik az itrakonazol és a clarithromycin, ami többszörösre fokozza a simvastatin és az atorvastatin szintjét. A rhabdomyolysis kockázatát fokozó tényezőket az 1. táblázat foglalja össze.

A laikus köztudatban eltúlzott a statinok hepatotoxicitása, amelynek jelentősége a myopathiáénál kisebb, sőt, a lényegesebb aktivitást és/vagy májelégtelenséget nem mutató krónikus májbetegségek, így krónikus vírushepatitis és nem alkoholos steatohepatitis esetén a statinok a májbetegség prognózisát is javíthatják (7).

Népegészségügyi jelentőségű azonban a statinok diabetogén hatása. A 2-es típusú diabetes incidenciájának emelkedésére elsőként az intenzív rosuvastatinkezeléssel végzett JUPITER hívta fel a figyelmet (8). Mára a kérdés − az antihipertenzív kezelés járulékos hatásaihoz hasonlóan − a koleszterincsökkentés esetén is elsőrendűvé vált. A relatív diabetogén kockázat mérsékelt (9–26%) és dózisfüggő. Ezt a kockázatot azonban vállalnunk kell, mert a kardiometabolikus nettó haszon sokszoros (4). Megjegyzendő, hogy az említett IMPROVE-IT-ban az ezetimibbel potencírozott statin mellett többletdiabetes nem volt kimutatható (720 vs. 694), annak ellenére sem, hogy − bár ilyen irányú célzott szűrés nem szerepelt a vizsgálati protokollban − a magas betegszám és a hosszú követési idő miatt nagy volt a statisztikai erő (9).

Egyéb készítmények 

Az ESC dyslipidaemia-irányelvével (1) harmonizál a VI. MKKK (2) akkor is, amikor megfontolhatónak tartja alacsony HDL-C-vel társult vagy anélküli hypertriglyceridaemia esetén a statinok kombinációját fibrát, esetleg ómega-3-zsírsav alkalmazásával.

További nagymértékű – statin mellé adva is 42–66% körüli – LDL-C-csökkenést lehet elérni a szérumban kimutatható PCSK9-nek megkötésével időszakosan alkalmazott humán monoklonális ellenanyaggal (evolocumabbal vagy alirocumabbal). A PCSK9 ugyanis a májból a keringésbe kerülő protein, amely az LDL-receptor degradációját váltja ki, és statin hatására az LDL-receptoréval együtt fokozódik a szintézise. Ez lerontja a statinnal elérhető LDL-receptor felszíni kifejeződésének mértékét. Az első humán PCSK9-mutációkat 2003-ban írták le, és 2010-ben már megtörténtek a célzott kezeléssel végzett első klinikai vizsgálatok is. A familiáris hypercholesterinaemia kezelésére irányuló egyéb innovatív módszerek, így a mipomersen (apoB-100 antisense oligonucleotide) és a lomitapid (microsomal triglyceride transfer protein [MTP] inhibitor) szélesebb körű elterjedését toxicitásuk akadályozza (ezért csak homozigóta familiáris hypercholesterinaemia esetén törzskönyvezettek).

1.   táblázat

A rhabdomyolysis kockázatát fokozó tényezők:

- 70 évesnél idősebb életkor

- női nem

- alacsony testsúly

- diabetes mellitus

- hypertrigliceridaemia

- hypothyreosis

- veseelégtelenség

- gyógyszer-interakciók

- alkoholizmus

- májbetegség

- hypalbuminaemia

- szteroid szedése

- akut interkurrens betegség

- perioperatív időszak

- nagy fizikai megterhelés

- öröklődő izombetegségek (egyéni vagy családi előzményben)

- CK-szint-emelkedés az előzményben

Irodalom:

  1. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011;32:1769–818.
  2. Karádi I. Kardiovaszkuláris rizikó és lipidterápia 2014 (VI. MKKK). Metabolizmus 2015;13:16–20.
  3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med 2015;372:2387–97.
  4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:139–405.
  5. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013ACC/AHAGuideline on the Treatment of BloodCholesterol to ReduceAtheroscleroticCardiovascularRisk in Adults: A Report of the AmericanCollege of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol2013;pii: S0735-1097(13)06028-2.
  6. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R, et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2×2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61.
  7. Banach M, Rizzo M, Toth PP, et al. Statinintolerance - an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Expert Opin Drug Saf 2015;14(6):935–55. doi: 10.1517/14740338.2015.1039980. Epub 2015 Apr 24.
  8. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–207.
  9. Blazing MA. Incidence of new­onset diabetes in the IMPROVE­IT trial: does adding ezetimibe to simvastatin increase risk compared to simvastatin alone? Presented at: European Society of Cardiology Congress; September 1, 2015; London, England

 

Prof. Dr. Bajnok László , egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Endokrinológiai és Anyagcsere Tanszék
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés