hirdetés
hirdetés
2022. október. 06., csütörtök - Brúnó, Renáta.
hirdetés

Mi legyen a gyógyszertári kloroform-használattal?

El kell dönteni, mi legyen: legyen újra hivatalos  a Gargarisma chloroformii, vagy tiltsák be, írja a PharmaOnline-nak dr. Dobson Szabolcs, a Magyar Gyógyszerésztörténeti Társaság elnöke.

hirdetés

2018. augusztus 25-26-án a Gyógyszerészek facebook csoport tagjai körében egy nem reprezentatív jellegű szavazást kezdeményeztem a Gargarisma chloroformii megítéséséről.

A kérdések és a szavazatok száma az alábbi volt:

1. Tiltsák be a kloroformot, biztos káros ez a szer: 35 szavazat (51,5%).

2. Ne tiltsák be, nincs ezzel a szerrel semmi baj: 17 szavazat (25%).

Egy Kolléga még egy harmadik opciót írt a fentiek mellé:

3. Ne tiltsák be, csak ne kerüljön emberi használatra: 16 szavazat (23,5%).

Az 1. és a 3. opció lényegében egyaránt a kloroform patikából való kiüldözését támogatja, lévén, hogy a Gargarisma chloroformii mellett csak a ritkán előforduló és mással kiváltható Ritex külsőleges készítmény összetevőjeként fordul elő.

Amint látható, a szavazó gyógyszerészek kb. 75%-a kitiltaná a kloroformot a magyar gyógyszertárakból.

Járjuk körül ezt a kérdést kicsit mélyebben!

Elöljáróban el kell azért mondani, hogy nem egészen érthető (illetve egyáltalán nem érthető) az Országos Gyógyszerészeti Intézet azon gyakorlata, hogy a Formulae Normales-ből való törlést követően mégiscsak tobább engedélyezte a kloroform alkalmazását a hazai patikákban, kiskaput nyitva ezzel a Gargarisma choloformi további használata számára. Ha ugyanis a hatóság megítélése szerint e készítmény kockázat-haszon aránya bármi miatt olyan kedvezőtlen, hogy még az amúgy zömében roppant csekély vagy zéró klinikai bizonyítékokon alapuló FoNo-ból is el kell hagyni, akkor miért tűri-segíti passzívan egy ilyen készítmény további használatát?

Ha viszont nem ez a helyzet, akkor miért törölték a készítményt?

Ha tiszta vizet (vagy kloroformosat) akarunk önteni a pohárba, akkor két opció van:

a) a kloroform használatának a betiltása a hazai gyógyszertári receptúrában,

b) a Gargarisma chloroformii újbóli felvétele a FoNo következő, VIII. kiadásába.

A Gargarisma chloroformii eredete

A Gargarisma chloroformii egy kloroformos toroköblítő, amely a Formulae Normales 1958-ban megjelentetett IV. kiadásába került bele először, majd az V. és a VI. kiadásban is szerepelt.

Ennek az az oka, hogy a gargarisma gyógyszerformát eleve csak a IV. FoNo-ban vezették be, és csak két képviselője volt: a Gargarisma chloroformii mellett a 2005-től jelenleg hatályos VII. FoNo-ban továbbra is hivatalos Gargarisma chlorogenii. A gyógyszerkönyveinkben sosem volt hivatalos a gargarisma (1).

A Gargarisma chloroformii az egyetlen kloroformtartalmú hivatalos gyógyszerünk volt a maga idejében, és hiába került ki a FoNo VII-ből, gyógyszertáranként változó mértékben az orvosok továbbra is rendelik a FoNo VI. alábbi előirata alapján.

A Gargarisma chloroformii FoNo VI. előirata

 

A Gargarisma chlorformii nagypapája az Aqua chloroformii (kloroformos víz) volt, amely bár hivatalos gyógyszer nálunk sosem volt, hazánkban és számos európai országban is alkalmazták. Szerepelt az angol (BP) és az USA gyógyszerkönyvekben (USP) is „chloroform water” néven. A British Pharmacopoeia szerint pl. 2,5 ml klorformot kellett diszpergálni 1000 ml vízben. Volt még az ún. „Double-strength chloroform water” is, értelemszerűen dupla akkora kloroform tartalommal, valamint az alkoholos-vizes „Concentrated chloroform water”, benne 1000 ml-ként 100 ml kloroformmal.

A Gargarisma chloroformii voltaképpen a legutolsó képviselője a régen, főként a XIX. utolsó és a XX. század első évtizedeiben nagy számban használt kloroformos gyógyszerkészítményeknek, nem számítva a kloroform műtéti narkózisokban való alkalmazását (2, 4).

Az angol kloroformos vizet egyébként az ún. egyszerű aromás vizek összetevői közé sorolták, amelyek nem tartalmaztak alkoholt. Alkalmazásának oka az illatosító, ízesítő és a tartósító hatás volt. Azonban a Gargarisma chloroformii apukája a kloroformos víznél specifikusabb: 1942-ben törököblítésre egy hazai orvosi szakkönyv az alábbi receptet ajánlotta (3):

A kloroformos toroköblítő egy hazai receptje 1942-ből

 

Amint látjuk, a fenti recept már csaknem azonos a Gargarisma chloroformii FoNo VI.-tal, leszámítva, hogy 500 ml-ként nem 4 g, hanem 5 g kloroformot használ és még nincs benne poliszorbát 20 szolubilizáló segédanyag.

Bár az apasági vizsgálaton az eltérő alkalmazási kör miatt megbukna, tudnunk kell azt is, hogy az angol gyógyszerkönyvben 2016-ig a kloroformos vizek mellett hivatalos volt a Peppermint Emulsion Concentrated BP (Borsmenta Emulzió Koncentrátum) az alábbi összetétellel:

-          Borsmenta illóolaj: 2 ml

-          Polyorbatum 20: 1 ml

-          Kétszeres töménységű kloroformos víz (Double-strength chloroform water): 500 ml

-          Frissen forralt és lehűtött tisztított víz: ad 1000 ml

Ez az előirat kvalitatíve megegyezik a Gargarisma chloroformii FoNo VI.-tal, de a kvantitatív arányok némileg mások. Pl. az angol előirat 5 ml kloroformot tartalmaz, amely 7,45 g tömegű (sűrűség: 1,489 g/ml), míg a Gargarisma chloroformii 1000 ml-re számítva 8,0 grammot. Ez majdnem pontosan ugyanannyi. Azonban az angol előirat polysorbatum 20-ból csak  1 ml-t (1,1 g), a magyar pedig 4 g-ot, azaz csaknem 4-szer annyit tartalmaz.

A későbbiek szempontjából fontos tudni, amit már fentebb említettem, hogy Angliában mind a kloroformos vizet, mind a Peppermint Emulsion Concentrated BP készítményt elsősorban belsőleges készítmények összetevőiként alkalmazták.

A kloroformos gyógyszerek helyzete Angliában és Németországban, mint a legnagyobb európai országokban

Anglia: az Angol Gyógyszerkönyv Bizottság (British Pharmacopoeia Committee) 2013 decemberi ülésén támogatta azt a javaslatot, hogy kloroformot, mint gyógyszer-összetevőt teljes mértékben töröljék a gyógyszerkönyvből részben úgy, hogy a nevükben kloroformot tartalmazó készítmények monográfiáit töröljék (Chloroform water-ek), részben pedig úgy, hogy dolgozzák át a kloroformot tartalmazó készítmények előiratait, vagy ha ez nem lehetséges, akkor töröljék. Átdolgozás történt a Gentian Mixture és az Alkali Gentian Mixture esetében, míg a már említett Peppermint Emulsion Concentratedet 2016-tól törölték.

Németország: a 0,1% vagy annál több kloroformot (és még egyéb alifás klórozott szénhidrogéneket, mint a széntetraklorid, pentaklóretán és mások) tartalmazó gyógyszerkészítmények be vannak tiltva. Az Arzneimittelkomission álláspontja alapján ez az anyag hetapo- és nefrotoxikus, valamint rákkeltő hatású.

Amint a fentiekben jeleztem már, fontos tudnunk, hogy míg Magyarországon sok évtizede csak külsőleges készítményként (toroköblítőként) használatos a kloroform, addig más országokban, így Angliában belsőleg is adták többféle gyógyszer összetevőjeként. Ily módon a tiltásról hozott döntés szakmai és lélektani háttere jelentősen eltérő volt.

Mennyire veszélyes hát a kloroform?

Az EMA (Európai Gyógyszerhatóság) 2014-ben publikálta a kloroform állatgyógyászati maximális szermaradvány határérték (MRL – Maximum Residue Limit) értékelő jelentését, amely nagyon jól összefoglalja a kloroform farmakokinetikai, farmakodinámiás és toxikológiai jellemzőit (5).

Témánk szempontjából az ismételt dózisú toxicitás érdekes. A legalacsonyabb, mellékhatást még nem okozó dózis egereken 3 héten át 10 mg/kg/nap volt, bár egy másik vizsgálat szerint egyszeri ugyanekkora dózis Osborne-Mendel patkányokon már fokozta a vesesejt proliferációt (5).

A kloroform legáltalánosabban megfigyelt toxikus hatásának célszerve a máj. A hatás súlyossága függ a fajtól, a nemtől, a vivőanyagtól és az adagolási úttól. Az eddig megfigyelt legalacsonyabb májkárosító dózist Beagle kutyákon észlelték. Ennek értéke 15 mg/kg/nap volt, ahol is a kloroformot egy fogkrém vivőanyagában 7,5 éven át adták (5).

Összességében a NOAEL (az a lemagasabb dózis, amely mellett még nem figyeltek meg mellékhatást – no observed adverse effect level) 10 – 125 mg/kg/nap volt (5).

Az EMA szerint a kloroform nem genotoxikus, nincs közvetlen DNS károsító hatása (5). Ugyancsak az EMA szerint a kloroform állatkísérletekben – csak a májban és a vesében - potenciális rákkeltő hatást mutatott, amelynek oka a kloroformból a szervezetben keletkező foszgén metabolit. Ez utóbbi sejtpusztító hatású. Bizonyos sejtpusztulási küszöbérték felett a megmaradt sejtek regeneratív proliferációba kezdenek és krónikus kloroform expozíció esetén ez a konstans proliferáció vezet hiperpláziához, majd tumorigenezishez (5).

Ebből következően a kloroform rákkeltő hatásánál van egy küszöbérték, amely alatt rákkeltő hatással nem kell számolni. Ez a fajonként is bizonyosan eltérő küszöbérték jelenleg nem ismeretes (5).

A vesekarcinogenitásra az erre legérzékenyebb egérben 17 mg/kg/nap NOEL (no observed effect level) értéket határoztak meg (5).

Ami a humán toxicitást illeti, az EMA szerint, amíg nem áll fenn proliferatív hiperplázia, a célszervek károsodásai többnyire legalább részben reverzíbilisek (5).

Még 1975-ben publikáltak hosszú időtartamú, kontrollos humán biztonságossági vizsgálatokat 229 személy bevonásával, egy 3-4% kloroform-tartalmú fogkrémmel (68 mg/nap kloroform) és 0,425% (129 mg/nap) kloroformot tartalmazó szájvízzel. Az I. vizsgálat (fogkrém) időtartama 1 év, a másiké (II. vizsgálat, fogkrém + szájvíz) 5 év volt. Figyelték a májműködést, a májenzimszinteket, valamint a vér karbamidszintet (6).

Amennyiben a résztvevők az összes kloroformot lenyelték volna, akkor az I. vizsgálatban ez egy 50 kg testtömegű felnőtt esetében 1,36 mg/kg, a II. vizsgálatban 3,94 mg/ttkg expozíciót, míg egy 20 kg-os, 3-4 éves gyermek esetében 3,4 mg/kg, illetve 9,85 mg/kg expozíciót jelentett volna (6).

Irodalmi adatok alapján a gyermekek fogmosás során a fogkrém kevesebb, mint 25%-át nyelik le (6).

Ezt a 25%-os lenyelési arányt felhasználva a fenti expozíció adatok felnőtteknél az I. vizsgálatban 0,34 mg/kg, a II. vizsgálatban 0,96 mg/kg, míg gyermekek esetén a megadott sorrendben 0,85 mg/kg, illetve 2,46 mg/kg értéket tesznek ki (6).

Nem lehetett megállapítani, hogy a klorform milyen arányban szívódott fel, de a vizsgálat során semmilyen kimutatható májkárosodást nem észleltek (6).

Irodalmi adat szerint napi 1,6-2,6 gramm kloroform bevitele (lenyelése)  napi 0,8-1,3 g kodein mellett (köhögésellenes készítmény formájában) 10 éve át reverzíbilis májkárosodáshoz vezetett (6).

Mi a helyzet a Gargarisma chloroformii FoNo VI.-tal?

250 g Gargarisma chloroformii 2 g kloroformot tartalmaz. Ebből adódóan a maximális egyszeri adagként ajánlott 3 evőkanál (3x15 ml) 0,36 g kloroformot tartalmaz. Ha pl. napi 3-szori alkalmazással számolunk, ez napi 1,08 g kloroform bevitelét jelenti, és ha a fenti cikkben szereplő 25%-os lenyelési arányt tekintjük relevánsnak, akkor 0,27 g/nap (=270 mg/nap) mennyiség juthat be a szervezetbe naponta.

Egy 70 kg-os felnőttel számolva ez 3,85 mg/kg/nap kloroform expozíciónak felel meg. Ugyanez egy 35 kg-os gyermek esetén 7,7 mg/kg/nap expozíciót jelent, de az állatkísérletekben mért NOAEL és NOEL értékek alatt vannak. Emellett jóval magasabbak ugyan, mint amik az 5. hivatkozásban szerepelnak, azonban figyelembe kell venni azt is, hogy a Gargarisma chloroformii alkalmazása évente legfeljebb néhány napra korlátozódik.

Összességében tehát nem várható, hogy ilyen expozíció akár évtizedes távlatban akár rákkeltő legyen, akár egyéb toxikus hatást fejtsen ki.

A pontosabb  számítások érdekében célszerű lenne megmérni a szervezetben maradó kloroform mennyiségét, ami viszonylag egyszerű lenne: csak venni kellene X számú embert, akikkel szabály szerint gazgarizáltatni kellene a készítményt, majd a kiköpött gargarizátumban lemérni a kloroformtartalmat úgy, hogy az evaporáció lehetőségét kizárjuk.

Jó kutatási téma lenne.

 

Záróvélemény

Nézetem szerint a Gargarisma chloroformii betiltása nem indokolt még akkor sem, ha a kloroform patikai forgalmazását megtiltaná a hatóság. Azonban a jelenlegi gyakorlat sem szerencsés, amikor nem hivatalos a készítmény, hanem a korábbi FoNo szerint rendelik és készítik.

El kell dönteni, mi legyen: legyen újra hivatalos (én erre voksolok), vagy tiltsák be a kloroformot.

 

Hivatkozások

1. Rádóczy Gyula: A Norma Pauperum és a Formulae Normales vénygyűjtemények gyógyszerkincsének tanulmányozása. Gyógyszerészdoktori értekezés, Budapest, Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Egyetemi Gyógyszertár, 1981. www.gyogyszeresztortenet.hu

2. Hagers Handbuch der Pharmaceutischen Praxis, Erster Band. Verlag von Julius Springer, Berlin, 1900

3. Tátrallyay Zoltán, Hetényi Géza, Kováts Ferenc, Sebestyén Gyula: A légzési szervek betegségei. A Magyar Orvosi Könyvkiadó Társulat Könyvtára, CLXXVII. kötet, 1942. Magyar Orvosi Könyvkiadó Társulat, Budapest, 1942

4. Balogh Kálmán: A Mayar Gyógyszerkönyv Kommentárja. A Magyar Orvosi Könyvkiadó Társulat Könyvtára, XXXIV. kötet, 1878. Magyar Orvosi Könyvkiadó Társulat, Budapest, 1879

5. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Veterinary Use:  European Public MRL Assessment Report (EPMAR) - Chloroform (all mammalian food producing species). 21 February 2014. EMA/CVMP/350579/2013

6. De Salva S, Volpe A, Leigh G, Regan T. Long-term safety studies of a chloroform-containing dentifrice and mouth-rinse in man. Food Cosmet Toxicol. 1975 Oct;13(5):529-32.

Dr. Dobson Szabolcs, a Magyar Gyógyszerésztörténeti Társaság elnöke
a szerző cikkei

(forrás: PharmaOnline)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés