hirdetés
hirdetés
2022. július. 07., csütörtök - Appolónia.
hirdetés

Megtalálták az influenza-A vírus szervezetbeli terjedésének kulcsgénjét

Egy svájci–magyar kutatócsoport géncsendesítéssel egy olyan gént talált, amely nélkülözhetetlen az influenza-A vírus fertőzőképességéhez, így célzott gátlása potenciális terápiás célpont lehet a jövőben. Dr. Horváth Péter, a szegedi kutatócsoport vezetője a Pharmaonline-nak adott interjújában az általuk kifejlesztett és használt bioinformatikai módszerek agykutatási és rákgyógyászati perspektíváit is ismertette.

hirdetés

Zürichi, baseli és magyar kutatók géncsendesítési eljárással egy olyan gént találtak, ami kulcsszerepet játszik az influenza-A vírus okozta humán fertőzés létrejöttében. A vírus és a gazdasejt közötti molekuláris kölcsönhatások jobb megismerésére irányuló kutatómunka távlati célja olyan új terápiás célpontok feltárása, amelyek célzott befolyásolása lehetőséget adna a vírus szervezetbeli szaporodásának és a megbetegedés kifejlődésének kivédésére.

A Science című folyóiratban október 24-én megjelent tanulmány legfontosabb, új megállapítása, hogy a sejtbe jutott influenza-A vírus fertőzőképessége egyetlen gén kiiktatásával nagymértékben csökkenthetőa gén termékeként keletkező fehérje nélkül ugyanis a vírus nem képes kicsomagolni a virális RNS-t az azt védő fehérjeburokból (azaz gátlódik a dekapszidáció), így a kórokozó nem kap lehetőséget arra, hogy az örökítőanyaga bejusson a sejtmagba, ott sokszorozódjon és sejtről sejtre terjedve megbetegedést okozzon.



 Influenzavírussal fertőzött humán sejtek. A neonzölden fluoreszkáló új víruspartikulák kijutnak a sejtmagból.
A képet Dr. Horváth Péter bocsátotta rendelkezésünkre.



 

A sejtbe való bejutás után az influenzavírus úgy bírja rá a gazdasejtet saját örökítőanyagának kicsomagolására (a dekapszidációra), hogy egyfajta sejtalkotónak, úgynevezett aggreszómának „álcázza magát”. Az aggreszómák normál esetben sérült fehérjékből álló aggregátumok, amelyeket a sejt a rajta lévő ubikvitinláncok alapján ismer fel. Az influenza-A vírus ugyanilyen ubikvitinjelöléssel „téveszti meg” a gazdasejtet: ezzel vonzza magához és aktiválja azt a sejtbeli hiszton-deacetiláz-6 (HDCA6) nevű enzimet, amely a kutatócsoport megállapítása szerint nélkülözhetetlen a sikeres dekapszidációhoz. A HDAC6 fehérje keresztkötést létesít a víruskapszula fehérjéi és a sejt citoszkeletális, motorikus rendszere között; ezt követően pedig a sejt a motorfehérjék aktív összehúzódásával saját maga feszíti fel a víruskapszulát, szabad utat nyitva ezzel a vírus örökítőanyagának a sejtmagba jutáshoz. A gazdasejtbeli HDAC6 protein vagy a sejtváz motorfehérjéinek (aktin, miozin-9) kikapcsolása (pl. RNS-interferencia vagy kémiai gátlás útján) jelentős mértékben visszaszorítja a vírus kicsomagolódását, gátolva ezzel a fertőzés továbbterjedését a szervezetben. Ez az újonnan azonosított kapszula-szétszerelődési folyamat új gyógyszercélpontokat kínál az influenza-A-vírusfertőzés kezelésében.



Az influenzavírus sejtbeli szaporodási folyamatának sematikus ábrája.

Forrás: Banerjee I et al. High-Content Analysis of Sequential Events during the Early Phase of Influenza A Virus Infection. PLoS ONE 8(7): e68450. doi:10.1371/journal.pone.0068450. Dr. Horváth Péter engedélyével, magyar nyelvre lefordítva átvéve.



 

A pandémiás járványokat előidézni képes influenza-A-vírus – ide tartozik a H1N1 és a madárinfluenzaként ismert H5N1 típusú influenzavírus is – azért került a kutatók érdeklődésének középpontjába, mert a megbetegedés a lakosság jelentős részét ágynak döntheti. Noha a szövődmények elsősorban a csecsemőket és az időseket veszélyeztetik, a munkából való kiesés révén az influenzafertőzés igen komoly terhet ró a gazdaságra – magyarázza a témaválasztás okát a kutatást hazai részről vezető dr. Horváth Péter bioinformatikus, az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpontjának Biokémiai Intézetéhez tartozó Szintetikus és Rendszerbiológiai Egység tudományos főmunkatársa.

Hogyan került kapcsolatba a svájci kutatócsoportokkal, és a fenti kutatásban milyen területen vett részt az Ön munkacsoportja? – kérdeztük a hét fős szegedi team vezetőjét.

– Azelőtt, hogy egy évtizedes franciaországi, ausztriai és svájci kutatómunkát követően 2014 januarjában visszatértem Szegedre, több mint 6 éven át dolgoztam a zürichi műszaki egyetemen (ETH, Eidgenossische Technische Hochschule), és az ottani kollégákkal azóta is szorosan együttműködünk számos kutatási területen. Kutatócsoportunk adatfeldolgozással foglalkozik, így az influenza-A vírus gazdasejtbeli viselkedésének jellemzésében is a bioinformatikai modellezésben működtünk közre. A számítógépes képfeldolgozás és a mesterséges intellingencia eszközeivel a laboratóriumi kutatómunkát ötvözzük a digitális mikroszkópiával és a digitális algoritmusokkal, hogy az így összegyűlt óriási adathalmaz alapján a lehető legpontosabban modellezzük a kísérleti munkát végző szakemberek tudását. Az általunk fejlesztett képelemzési algoritmusok és a mesterséges intelligencia legújabb eredményeinek felhasználásával kísérletenként akár több tízmillió mikroszkópos kép automatikus kiértékelését végezzük el, ami egy orvos vagy egy kutatóbiológus számára lehetetlen feladat volna – érzékelteti Horváth Péter a bioinformatika óriási gyakorlati jelentőségét.

Hogyan történik a géncsendesítés és milyen információkat ad a fertőzésekről?

– A genetikai kutatások jelenlegi fejlettségi szintjén lehetőség nyílik arra, hogy az emberi genomot alkotó mintegy 20–25 ezer gént egyesével kikapcsoljuk például RNS-interferenciával vagy kémiai gátlás útján. A vírussal vagy baktériummal fertőzött sejtekről így pontosan megtudhatjuk, melyik humán gén és pontosan milyen módon játszik szerepet a fertőzés létrejöttében. Ugyanez igaz a kóros – például daganatos – sejtek vizsgálatára is, ahol a lépésenkénti géncsendesítés a tumor kialakulásáról és áttétképzéséről ad hasznos információt. Egy-egy ilyen genomszintű géncsendesítési kísérletsorozat néhány év alatt elvégezhető – nekünk az influenzavírus mellett a humán herpeszvírus, a HIV vírus és a Salmonella genus fertőzőképességének vizsgálataiban vannak tapasztalataink. Számos olyan gént találtunk, amelyek egyértelműen serkentik vagy gátolják a fertőzés kialakulását, ezen új célpontok terápiás befolyásolására azonban egyelőre még nincs lehetőség.

Bemutatná a bioinformatika onkológiai alkalmazását részletesebben?

– E kutatásaim fő helyszíne Finnország, ahol a Helsinki-beli FIMM-ben (Finnish Institute for Molecular Medicine) végzünk személyre szabott rákgyógyászati vizsgálatokat. Finnországban a törvényi szabályozás lehetőséget ad arra, hogy az FDA által engedélyezett daganatterápiás szereket – ami mintegy félezer készítményt ölel fel – a standard sémáktól eltérő kombinációkban alkalmazzák a terápiában, ha ebbe az orvos és a beteg is beleegyezik és a páciens vállalja a kezeléssel járó költségeket. Ehhez a daganatos betegektől vett mintákból előállított sejttenyészeteken különféle gyógyszer-kombinációk többféle adagjának hatásait vizsgáljuk. A dózisválaszt ábrázoló fáziskontraszt-mikroszkópos felvételeket digitális algoritmusokkal – egy gépi tanulási módszerrel – kielemezve megállapítható, hogy az adott beteg esetében melyik a legjobb terápiás eredménnyel biztató kezelési séma. Ily módon a sejttenyészet előállításától számítva mintegy két hét alatt személyre szabott onkoterápiás javaslatot tudunk tenni, és a leukémia kezelésében már vannak is kedvező tapasztalataink. Emellett a prosztata- és a petefészekrák személyre szabott gyógyításával is kísérletezünk ugyanilyen módon. Véleményem szerint a bioinformatika által kínált lehetőségek széles tárháza a jövőben a személyre szabott gyógyászattal forradalmasíthatja a medicinát.

Vannak további alkalmazási területek is?

Névjegy

 

Dr. Horváth Péter 2003-ban szerzett programtervező matematikus diplomát, majd 2007-ben Franciaországban doktorált az INRIA-n, Sophia Antipois-ban, műholdkép-feldolgozásból. Innen került bele a mikroszkópos adatelemzésbe és fedezte fel a két terület közötti rokonságot. Tudományos munkásságát több mint 30, rangos nemzetközi folyóiratokban publikált közlemény fémjelzi. AZ MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont tudományos főmunkatársaként részt vesz többek között a Nemzeti Agykutatási Programban és a Nemzeti Kiválósági Programban.

 

– Természetesen. A finnországi laboratóriumunkban folyó onkológiai kutatások legújabb irányvonala a háromdimenziós sejttenyészetek előállítása. Jelenleg ezek tanulmányozására fejlesztünk új algoritmusokat, amelyek segítenének választ adni arra a kérdésre, hogy a valós szöveti struktúrához közelebb álló 3D tenyészetekben hogyan változik a sejtek viselkedése, és milyen plusz információk szűrhetők le az ezekkel végzett kísérletekből a hagyományos kétdimenziós sejttenyészetek használatához képest. Visszautalva a kóros sejtek viselkedésének tanulmányozására, a zürichi kutató kollégákkal együttműködésben fontos és ugyancsak frissen közzétett eredményünk a leukémiás sejtek és a csontvelői mikrokörnyezet egymásra hatásának jobb megismerése. A digitális képalkotás és a gépi tanulási módszereket alkalmazó képfeldolgozási algoritmusok révén az akut limfoblasztos leukémia vizsgálatai során is találtunk egy olyan gént, aminek csendesítése a csontvelői stroma-állománybeli metabolizmus megváltoztatásával a leukémiás sejtek nagyarányú pusztulását idézi elő – ez pedig szintén a személyre szabott kezelési lehetőségek irányában nyit új utat. Mindezek mellett a bioinformatika értékes eszköze például az agykutatásnak – e téren kutatásaink fő csapásiránya olyan algoritmusok kidolgozása, amelyekkel az élethez közeli körülmények között, a legkevésbé invazív mikroszkópiával tudnánk olyan sejteket találni, amelyek működésbeli eltérései oki szerepet játszanak például az Alzheimer-kór vagy a Parkinson-kór létrejöttében, és így akár prevenciós, akár terápiás célra alkalmas célpontokat kínálnak.

 

 

Dr. Bokor Dóra
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés