hirdetés
hirdetés

Klinikai gyógyszerfejlesztés 2014: sikerek és kudarcok

A gyógyszerfejlesztés területén sincs siker kudarcok nélkül, de minél később derül fény egy problémára, annál nagyobb az ára. A III. fázisú klinikai vizsgálati fázisban leállított fejlesztéseknek komoly kihatásai lehetnek.

hirdetés

A sikerhez kudarcok során át vezet az út, és nincs ez másként a gyógyszerfejlesztésben sem. Minél később derül azonban fény egy-egy komoly – a gyógyszerjelölt széles körű gyógyászati alkalmazásának gátat szabó – problémára, annál nagyobb az ára, mind anyagi, mind emberi értelemben. A III. fázisú vizsgálati szakaszban leállított gyógyszerfejlesztéseknek nemcsak gazdasági, hanem olykor társadalmi kihatásai is vannak.

A tavalyi év legjelentősebb új gyógyszereit – köztük számos daganatterápiás szert és különféle ritka betegségek új terápiás lehetőségeit – már számba vettük az év elején (Mik voltak 2014 legjelentősebb új gyógyszerei?). Az alábbiakban a klinikai vizsgálatok késői stádiumában kudarcot valló tíz gyógyszerjelöltről és a fejlesztés leállításának kihatásairól adunk áttekintést. A tíz közül hat esetben a vizsgálat leállításának hírére zuhanni kezdett a fejlesztő cég részvényeinek árfolyama; három esetben a cég felfüggesztette az adott terápiás területre koncentráló gyógyszerfejlesztést. Egy esetben a kudarcba fulladt vizsgálati program a cég teljes klinikai gyógyszerfejlesztési tevékenységének gátat vetet, és veszteséget eredményezett. Két esetben a fejlesztő cég oly mértékű átszervezésekre kényszerült, hogy alkalmazottai kétharmadát elbocsátotta.

 

1. Bitopertin (RG 1678)

A Roche által fejlesztett új hatóanyag a glicin újrafelvételnek gátlószere, amely a szkizofrénia kezelésére lett volna hivatott. A szkizofrénia perzisztáló és domináns negatív tüneteinek (szociális elszigetelődés, motiváció hiánya) enyhítésére vizsgált szer két III. fázisú tanulmányában a korábbi antipszichotikus kezelést kiegészítő bitopertin nem bizonyult hatásosabbnak a placebónál a negatív tünetek tompítása terén. Egy további III. fázisú vizsgálatban szintén nem érte el az elsődleges végpontot a szuboptimális korábbi kezelést kiegészítő bitopertin-terápia.

A harmadik vizsgálat tavaly áprilisi lezárását követően a Roche két további tanulmányt berekesztett, amelyek az antipszichotikumokkal nem kellően eredményesen kezelt szkizofrén betegek tüneteinek (hallucinációk, téveszmék) bitopertin általi enyhítésére irányultak. A vegyület fejlesztésével ennek ellenére nem hagytak fel: a clinicaltrials.gov adatbázisa szerint a szer egy II. fázisú, kényszerbetegségben szenvedők bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálata  folyamatban van.

 

2. Cabozantinib (COMETRIQ®)

A San Francisco-i székhelyű Exelixis Inc. által fejlesztett tirozinkináz-gátló, a cabozantinib az Egyesült Államokban 2012 végén, az Európai Unióban 2013-ban kapott forgalomba hozatali engedélyt a progresszív, metasztatikus medulláris pajzsmirigy-carcinoma terápiájára, és az EU-ban az inoperábilis, lokálisan előrehaladott medulláris pajzsmirigy-carcinoma kezelésére is engedélyezték alkalmazását. Tervben volt az indikációs terület bővítése a kasztrációrezisztens és áttétet adó prosztatarák (mCRPC) ellátásával, ám az e téren kifejtett hatásosság alátámasztására hivatott III. fázisú COMET-1 vizsgálatban nem sikerült igazolni, hogy a cabozantinib szignifikánsan javítja a betegek teljes túlélését a prednizonhoz képest (elsődleges végpont). Bár a másodlagos és a feltáró jellegű végpontokra vonatkozó eredmények közzététele még várható, a COMET-1 szeptemberben nyilvánosságra hozott előzetes eredményei tükrében a cég lezárta a betegtoborzást az mCRPC területén még folyamatban lévő klinikai vizsgálatokba.

A kedvezőtlen eredmények a cég alkalmazottaira is kihatottak: a cégvezetés mintegy 150 munkavállalójától megvált (az alkalmazottak kb. 65 százaléka) és jelentős átszervezésekre kényszerült.

 

3. Custirsen (OGX-011)

Az OncoGenex és a Teva által közösen fejlesztett antisense clusterin-gátlót szintén az áttétet adó, kasztrációrezisztens prosztatarák terápiájában vizsgálták. A III. fázisú SYNERGY tanulmányban nem sikerült igazolni az elsődleges végpontot, azaz hogy a custirsen szignifikánsan javítja a betegek teljes túlélését a docetaxel–prednizon kombinációval összehasonlítva (a teljes túlélés mediánja a custirsen ágán 23,4 hónapnak, a kontrollcsoportban 22,2 hónapnak adódott).

Az OncoGenex ennek ellenére kitart a custirsen más III. fázisú vizsgálatainak folytatása mellett. Ezek közül az AFFINITY tanulmányban a hagyományos (cabazitaxel–prednizon) és a custirsennel kiegészített második vonalbeli kemoterápiát vetik össze az áttétes CRPC ellátásában, a túlélést elemezve elsődleges végpontként. Az ENSPIRIT vizsgálatban az előrehaladott stádiumú vagy áttétet adó nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)terápiájában vetik össze a docetaxel–custirsen kombinációt a docetaxel monoterápiával, a kezdő kemoterápia után progressziót mutató betegek bevonásával.

A SYNERGY vizsgálat eredményeinek bejelentése hírére 60 százalékot esett az OncoGenex részvényeinek árfolyama. Decemberben az OncoGenex felbontotta a Teva gyógyszergyárral öt évvel korábban kötött együttműködési megállapodását, és visszavásárolta a custirsenhez kapcsolódó jogokat.

 

4. Darapladip

A GlaxoSmithKline (GSK) által fejlesztett darapladipot a koszorúér-betegség terápiájára szánták. A vegyület a keringésben és az ateroszklerotikus plakkokban jelen lévő Lp-PLA2 (lipoproteinhez kapcsolódó foszfolipáz-A2) enzim szelektív perorális gátlószere. A Lp-PLA2 fokozott aktivitása vélhetően szerepet játszik az ateroszklerózis kialakulásában és progressziójában.

A III. fázisú STABILITY (STabilisation of Atherosclerotic plaque By Initiation of darapLadIb TherapY) vizsgálatban nem igazolódott, hogy a darapladip-kezelés kitolja a major kardiovaszkuláris események (szív-érrendszeri okú halál, miokardiális infarktus, stroke) előfordulásáig eltelő időtartamot a placebóhoz viszonyítva. A két vizsgálati ág között nem mutattak ki különbséget: medián értékben 3,7 éves követés mellett a darapladip ágára sorolt betegek 9,7 százalékánál, a placebocsoport 10,4 százalékánál fordult elő jelentős kardiovaszkuláris esemény. Hasonló megállapításra jutottak a darapladip másik III. fázisú vizsgálatában (SOLID-TIMI 52, Stabilisation Of pLaques usIng Darapladib – Thrombolysis In Myocardial Infarction 52) is: a darapladip nem növelte a koszorúér-betegség miatti halál, a szívinfarktus és a sürgős koszorúér-revaszkularizációs beavatkozás alkotta elsődleges végpontig eltelő időtartamot.

A GSK az eredményeket tavaly márciusban, illetve októberben hozta nyilvánosságra, de a cég szóvivője már májusban úgy nyilatkozott, hogy a vizsgálati adatok nem támasztják alá a darapladip engedélyeztetését az ateroszklerózis terápiájára. Októberben a darapladipot végleg törölték a fejlesztés alatt álló hatóanyagok listájáról.

 

5. MAGE-A3

A MAGE-A3 jelzésű immunonkológiai szer szintén a GSK berkeiben állt fejlesztés alatt az NSCLC terápiájára. A III. fázisú, placebokontrollos MAGRIT vizsgálat sem a teljes vizsgált betegpopulációban, sem a kemoterápiában még nem részesült alcsoportban nem igazolta, hogy az új szer alkalmazása szignifikánsan megnyújtaná a betegségmentes túlélést. A vizsgálatban IB, II vagy IIIA stádiumú NSCLC-vel diagnosztizált és a daganat teljes reszekcióján átesett betegek vettek részt, akik tumora expresszálta a MAGE-A3 gént. A GSK a negatív eredmények ellenére folytatta a vizsgálatot annak feltárására, hogy meghatározott genetikai jellemzők esetén hasznosnak bizonyulhat-e mégis a kezelés, de a válasz e kérdésre is nemlegesnek bizonyult.

A GSK az NSCLC indikációjában nem teszteli tovább a MAGE-A3 molekulát, a melanoma terápiájára azonban még folyik a III. fázisú vizsgálat (DERMA), annak ellenére, hogy az elsődleges végpontok egyike – a MAGE-A3 gént expresszáló betegek betegségmentes túlélése – terén már korábban megállapították, hogy nem javul a kezelés hatására. A másik fő végpont, a meghatározott genetikai jellemzők esetén dokumentálható betegségmentes túlélés vonatkozásában idénre várják a végleges eredményeket.

 

6. NX-1207

A tengerentúli  Nymox Pharmaceutical NX-1207 jelzésű, apoptózist indukáló molekulája nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket a benignus prosztata-hiperplázia (BPH) kezelésében. A cég tavaly novemberben jelentette be, hogy a vegyület két III. fázisú vizsgálatában (NX02-0017 és NX02-0018) nem érték el az elsődleges végpontot, azaz egyéves kezelés után nem javult a várt mértékben a BPH két jellemző mutatója (IPSS- és AUASI-pontszám). Bár a vizsgált szer hatásosságát hasonlónak találták, mint a korábbi vizsgálatokban, a placebóhoz viszonyított különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

A vizsgálati eredmények bejelentésének másnapján több mint 80 százalékot zuhant a cég részvényeinek árfolyama. A BPH indikációjában felfüggesztették a további vizsgálatokat, a jól differenciált, lokalizált prosztatarák terápiájában viszont a korábbi biztató eredmények birtokában folytatják a fejlesztést.

 

7. Revolixys™ Kit (pegnivacogin és anivamersen)

Az USA-beli Regado Biosciences biotechnológiai cég által fejlesztett Revolixys™ Kit egy olyan antikoaguláns rendszer, amely a koszorúér-betegség miatti perkután koronária-intervenció során nyert volna teret a betegellátásban. Két injekciós összetevőjének egyike (pegnivacogin) a IXa véralvadási faktor specifikus gátlószere, másika (anivamersen) egy aktív kontroll ágens.

A Revolixys Kit és a bivalirudin III. fázisú összehasonlító vizsgálatában (REGULATE-PCI) jóval idő előtt lezárták a betegtoborzást a kezelés biztonságosságát felügyelő bizottság javaslatára, súlyos allergiás reakciók gyakori előfordulása miatt. A tevezett 13 200 helyett így mindössze körülbelül 3250 beteg kezelésére került sor.

A vizsgálat felfüggesztésének hírére 60 százalékot esett a cég részvényeinek tőzsdei árfolyama. A fejlesztés lezárása miatti veszteség okán tavaly szeptemberben a vezetőség az alkalmazottak 60 százalékát (20 fő) elbocsátotta. Vezetőváltást követően, idén januárban a Regado összeolvadt a Tobira Therapeutics céggel. A közös vállalat a jövőben a májbetegségek és a gyulladásos betegségek gyógyítását szolgáló gyógyszerfejlesztésre fókuszál.

 

8. Tabalumab

Az  Eli Lilly által fejlesztett tabalumab a szisztémás lupus erythematosus terápiájára szánt BAFF (B-sejt-aktiváló faktor) elleni monoklonális antitest. A szer egy III. fázisú vizsgálata (FLEX-V) a rheumatoid arthritis vonatkozásában már 2013-ban nem várt negatív eredményt hozott, majd tavaly két további vizsgálatról derült ki, hogy nem teljesíti az elsődleges végpontot. Az ILLUMINATE 1 tanulmányban a tabalumab egyik vizsgált adagja sem bizonyult hatásosabbnak az SLE standard kezelésénél (az SLE aktivitását és a terápiás választ jelző SRI-5 mutató alapján). Az ILLUMINATE 2 vizsgálatban a tabalumab nagyobb adagja esetében teljesült ugyan az előbbi elsődleges hatásossági végpont, a vizsgálatok adatainak összevont elemzése azonban azt jelezte, hogy a tabalumab nem hatásosabb a már bevált kezelési módoknál. Októberben a Lilly felfüggesztette a tabalumab további fejlesztését, ami jelentős veszteséget okozott a cégnek.

 

9. Tecemotid (korábbi nevén stimuvax vagy L-BLP25)

A tecemotid a MUC1 antigénre specifikus immunonkológiai szer, amely a német Merck KGaA és a Seattle-i székhelyű Oncothyreon közös fejlesztése a III. stádiumú NSCLC terápiájára. Az I/II fázisú EMR 63325-009 vizsgálatban sem az elsődleges, sem a másodlagos hatásossági végpontok nem teljesültek, azaz a tecemotid sem a teljes túlélés, sem a progressziómentes túlélés, sem a progresszióig eltelt időtartam, sem a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időtartam tekinetében nem bizonyult szignifikánsan hatásosabbnak a placebónál. A vizsgálatban III. stádiumú, inoperábilis és lokálisan előrehaladott NSCLC-vel diagnosztizált betegek részesültek kezelésben, korábbi kemoradioterápiát követően.

A Merck KGaA az NSCLC-re koncentráló teljes klinikai programját leállította (beleértve két III. fázisú vizsgálat, a START2 és az INSPIRE megszakítását), de felajánlotta, hogy kérésre rendelkezésre bocsátja a tecemotidot más indikációs területekhez kapcsolódó további vizsgálatokhoz.

 

10. Vynfinit® (vintafolid)

Az amerikai Merck & Co. és az Endocyte Inc. által fejlesztett Vynfinit® egy folsavval konjugált vinka-alkaloid (deacetil-vinblasztin-hidrazid), amit a platinarezisztens petefészekrák (PROC) kezelésére vizsgáltak. A vintafolid és a pegilált liposzomális doxorubicin (PDL) kombinációját placebóval kiegészített PDL-kezeléssel összehasonlító III. fázisú PROCEED vizsgálatban nem javult a PROC-betegek progressziómentes túlélése az experimentális ágon. A vizsgálatot a biztonságosság ellenőrzéséért felelős bizottság javaslatára leállították. Az NSCLC-betegek körében jelenleg zajló IIb fázisú TARGET vizsgálat kedvezőbb eredményeket jelez: a vintafolid–docetaxel kombináció a jelek szerint javítja a progressziómentes túlélést (elsődleges végpont); emellett trendszerűen kedvezőbbnek tűnik a teljes túlélés és a hatásarány is (másodlagos végpontok).

A PROCEED vizsgálat májusi felfüggesztésének hírére az Endocyte részvényárfolyama 62 százalékot esett. Röviddel később a cég a platinarezisztens petefészekrák indikációjábanvisszavonta a vintafolid feltételes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmét az Európai Gyógyszerügyi Hivatalnál.

 

(Forrás: Genetic Engineering & Biotechnology News)

Dr. B. D.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés