hirdetés
hirdetés

Kettős proteinkináz-gátlás lehet a melanoma terápiájának új standardja

BRAF V600-as génmutációt hordozó, előrehaladott stádiumú melanomában a BRAF és a MEK proteinkináz enzimek együttes gátlása hatásosabb, mint a BRAF-gátló monoterápia. Az Európai Klinikai Onkológiai Társaság (ESMO, European Society for Medical Oncology) idei kogresszusán (Madrid, szeptember 26–30.) bemutatott két III. fázisú vizsgálat eredményei alapján a szakértők e kombinációs kezelési sémát javasolják a BRAF V600-pozitív melanoma kezelésének új standardjaként.

hirdetés

A BRAF proteinkináz mutációi az áttétes melanomában szenvedő betegek mintegy 40–50 százalékánál kimutathatók; az esetek zömében (80–90%) a BRAF V600E mutáció jelenléte igazolódik. A BRAF gén 600-as pozíciójában lévő mutációk hatására a keletkező BRAF fehérje egy olyan proteinkinázt (MEK) aktivál, amely elősegíti a melanoma progresszióját. Ilyen esetekben jelenleg a BRAF-gátló monoterápiát tekintik első vonalban választandó stratégiának, ami bár valóban nagy arányban idéz elő terápiás választ, a progressziómentes periódus nem hosszabb 5–6 hónapnál. A tumorsejtek terápiarezisztenciájának kifejlődésében a MAPK közvetítette szignálfolyamat játssza a fő szerepet, ami viszont MEK-inhibitorral gátolható. Ha a MEK-gátlót már a kezelés kezdetén adjuk a BRAF-inhibitor mellé, a rezisztenciaútvonal gátlás alá kerül, így a terápia kimenetele javulhat.

E stratégiát két döntő fontosságú III. fázisú vizsgálatban tanulmányozzák. Az ESMO éves kongresszusán bemutatott eredmények alapján mindkét vizsgálat megerősíti, hogy a BRAF-gátló és a MEK-inhibitor együttes alkalmazása szignifikánsan jobb hatásaránnyal társul, és szignifikánsan meghosszabbítja a BRAF V600-as génmutációt hordozó, előrehaladott stádiumú melanomában szenvedő betegek progressziómentes és teljes túlélését. A kombinációs kezelés nemkívánatos hatásai összevethetőek voltak a BRAF-gátló monoterápia ágán megfigyelt nemkívánatos eseményekkel, ugyanakkor jóval ritkábban okoztak kután mellékhatásokat – köztük laphámsejtes bőrrákot vagy hiperkeratózist.

A COMBI-v és a coBRIM vizsgálatokban a BRAF-gátló monoterápiát mint kontroll ágat a vemurafenib-kezelés (Zelboraf, Roche/Plexxikon) képviselte. A BRAF- és MEK-gátló kombinációs kezelés a COMBI-v esetében dabrafenib (Tafinlar, GlaxoSmithKline) és trametinib (Mekinist, GlaxoSmithKline) együtteséből, a coBRIM keretében vemurafenib és egy még fejlesztés alatt álló MEK-inhibitor, a cobimetinib (Roche/Exelixis;) párhuzamos alkalmazásából tevődött össze. Ez utóbbi kombinációt a kedvezően alakuló hatásarány alapján az amerikai gyógyszerhatóság (FDA) már jóváhagyta a BRAF V600-pozitív, előrehaladott stádiumú melanoma terápiájára, az európai társhatóság azonban a hatásosságot megerősítő III. fázisú vizsgálati eredmények rendelkezésre állásáig nem kívánt döntést hozni e kérdésben. (A cometinib-tartalmú filmtablettát az EMA idén júniusban törzskönyvezte, de forgalomba hozatali engedélyt még nem adott a készítményre.)

 

A coBRIM vizsgálat

A nemzetközi, véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos coBRIM tanulmányban a közel 500, korábban kezeletlen beteg részesült terápiában inoperábilis és lokálisan előrehaladott vagy áttétet adó melanoma miatt, akik mindegyikénél igazoltan jelen volt a BRAF gén V600-as mutációja. A résztvevők 28 napos ciklusokban, napi 60 mg-os adagban kapták a cobimetinibet, amit a ciklus első 21 napján naponta kétszer 960 mg vemurafenib egészített ki. A kontrollcsoportban placebóval kiegészítve alkalmazták a vemurafenibet.

A kombinációs kezelés 40 százalékkal csökkentette a progresszió vagy a halál bekövetkezésének esélyét. A progressziómentes túlélés mediánja a cobimetinib–vemurafenib-ágon 11,3 hónapnak, míg a vemurafenib monoterápia ágán 6,0 hónapnak adódott (relatív hazárd 0,60). A kettős támadáspontú kezelés a hatásarány tekintetében is szembeszökően felülmúlta a monoterápiát: a teljes hatásarány a két ágon 68, illetve 48 százaléknak bizonyult; teljes remisszió a kombinációs kezelés ágán a betegek 10 százalékánál, a monoterápia ágán a páciensek 4 százalékánál igazolódott. A teljes túlélésre vonatkozó adatok egyelőre nem kiforrottak, az előzetes eredmények azonban biztatóak – arra utalnak, hogy a BRAF-/MEK-gátló kombináció alkalmazása 35 százalékkal csökkenti az elhalálozás esélyét a vemurafenib-monoterápiához képest.

Ami a kezelés biztonságosságát illeti, a laphámsejtes bőrrák incidenciája szignifikánsan kisebb volt a kombinációs kezelés, mint a vemurafenib ágán (3, illetve 11 százalék), hasonlóan a hiperkeratózis és az alopécia előfordulásához. Fényérzékenység mindkét csoportban hasonló gyakorisággal jelentkezett. Gasztrointesztinális panaszok gyakrabban jelentkeztek a kombináció alkalmazásakor, de jól kezelhetőnek mutatkoztak. A MEK-gátlók típusos mellékhatásai – köztük a súlyos retinopátia és a bal kamrai ejekciós frakció csökkenése – előfordultak ugyan a vizsgálatban, de kardiomiopátia egyetlen betegnél sem alakult ki.

Dr. Grant McArthur, a Melbourne-i Peter MacCallum Onkológiai Központ Daganatterápiás Programjának vezetője prezentációjában így összegezte a konferencián bemutatott vizsgálati eredményeket: „Korábban is tudtuk, hogy a cobimetinib és a vemurafenib biztonsággal adható együtt és ígéretes kombináció a melanoma terápiájában, eddig azonban nem végeztek olyan, szigorú tudományos kritériumoknak megfelelő klinikai vizsgálatot, amely a kedvező hatás mértékét pontosan jelezte”.

 

A COMBI-v vizsgálat

A COMBI-v vizsgálat előrehaladott stádiumú, BRAF-pozitív melanomában szenvedő résztvevői (n=705) körében már a protokoll szerinti köztes elemzés igazolta a kombinációs kezelés kedvezőbb hatását, így a vizsgálatot idő előtt leállították. Az elsődleges végpontként vizsgált teljes túlélés mediánja a vemurafenib-monoterápia ágán 17,2 hónapnak adódott, míg a dabrafenib–trametinib kombináció ágán a medián értékben 10–11 hónapos követés mellett sem következett be annyi haláleset, amennyit a medián teljes túlélés meghatározása definíció szerint megkövetel (azaz a követés alatt a betegek kevesebb mint 50 százaléka hunyt el). Az elemzés időpontjáig a kombináció ágán a betegek 28 százaléka, a vemurafenib ágán a páciensek 35 százaléka halálozott el.

A másodlagos végpontok is a kombinációs terápia kedvezőbb hatását tükrözik. A progressziómentes túlélés mediánja 11,4, illetve 7,3 hónapnak, a teljes hatásarány 64, illetve 51 százaléknak adódott. Teljes remissziót a betegek 13, illetve 8 százalékánál igazoltak. A terápiás válasz a kombináció alkalmazásakor 13,8 hónapig, a monoterápia mellett 7,8 hónapig maradt fenn. A nemkívánatos hatásként megjelenő laphámsejtes bőrrák, illetve hiperproliferáció számottevően ritkább volt a kombináció ágán. Fényérzékenység csak a vemurafenibbel kezelt betegeknél jelentkezett, míg láz és a bal kamrai ejekciós frakció csökkenése csak a kombinációs kezelés mellett fordult elő.

 

Következtetések

Dr. Reinhard Dummer, az ESMO melanoma-szekciójának elnöke és a Zürichi egyetemi Kórház onkológus professzora szerint e két jelentős vizsgálat elegendő bizonyítékot szolgáltat ahhoz, hogy a jövőben akár a dabrafenib–trametinib, akár a vemurafenib–cobimetinib kombináció váljék a standard első vonalbeli kezeléssé e betegpopulációban. Hangsúlyozza, hogy a kombináció kedvezőbb hatása a nemkívánatos hatások terén is megnyilvánul. E téren kiemelt jelentőségű az újonnan megjelenő malignus bőrelváltozások kisebb incidenciája, mert e léziók előfordulása jó helyettesítő mutatója lehet a BRAF-gátló monoterápia során megjelenő egyéb szekunder malignitásoknak.

Dr. B. D.
a szerző cikkei

(forrás: Medscape)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés