hirdetés
hirdetés

Információkat tartottak vissza a dabigatran biztonságosságáról?

A British Medical Journal oknyomozó újságírója szerint a Boehringer Ingelheim lényeges információkat tartott vissza a dabigatran (Pradaxa) biztonságosságáról a törzskönyveztetés során. A BMJ-ben közzétett írás olyan belső dokumentumokat tár a szakma elé, amelyek szerint a dabigatran szérumszintjének rendszeres ellenőrzésével és az ehhez igazodó dózismódosításokkal jelentősen csökkenthető a kezelés alatti vérzésveszély, ami viszont aláássa az új orális antikoagulás egyik fő előnyét a warfarinnal szemben. A Boehringer Ingelheim cáfolja az ellene felhozott vádakat.

hirdetés

A dabigatran (Pradaxa) egyike azoknak az új típusú orális antikoagulánsoknak, amelyeknek a warfarinnal szembeni két fő előnye, a warfarinkezelését felülmúló hatékonyság, valamint azon tulajdonsága, hogy a kezelés alatt nincs szükség sem a plazmabeli gyógyszer-koncentráció, sem az antikoaguláns hatás ellenőrzésére – legalábbis a gyógyszer alkalmazási előírása szerint.

E kedvező tulajdonságai ellenére az Egyesült Államokban közel 4000-re nőtt azon betegek, illetve hozzátartozók száma, akik pert indítottak a Pradaxa forgalomba hozatali engedélyét birtokló Boehringer Ingelheim ellen a gyógyszer okozta súlyos vagy halálos kimenetelű vérzés vádjával. Május végén a német gyógyszergyár peren kívüli megállapodást kötött a vád képviselőivel, amelynek értelmében 650 millió dollár kártérítést fizet ki a felpereseknek. A tárgyalások alatt számos olyan belső információ – köztük a gyógyszergyár munkatársainak levelezése – került napvilágra, amik alapján a BMJ-ben most megjelent közlemény szerzője feltételezi, hogy a gyártó nem kellő alapossággal tájékoztatta az engedélyező hatóságokat a Pradaxa alkalmazásához kapcsolódó vérzésveszélyről és ennek minimalizálási lehetőségéről.

A BMJ-ben publikált írás és ugyanezen lapszám három további közleménye szerint a Boehringer Ingelheim sem az Európai Gyógyszerügyi Hivatalhoz (EMA), sem az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalához (FDA) nem nyújtotta be azokat az elemzéseket, amelyek arra engedtek következtetni, hogy a Pradaxa antikoaguláns hatásának vérvizsgálattal történő ellenőrzése és a plazmaszint alapján történő dózismódosítás növelheti a kezelés biztonságosságát. Az elemzések azt mutatják, hogy a dabigatran szérumszintjének ellenőrzésével és az adag módosításával 30–40 százalékkal kevesebb major vérzéses epizód kísérheti a kezelést, mint a jól beállított warfarin-terápiát. Az is megállapítást nyert, hogy dóziscsökkentésre – amely az iszkémiás stroke kockázatát nem vagy csak elhanyagolható mértékben növeli – akkor lehet szükség, ha a dabigatran plazmaszintje meghaladja a 200 ng/ml-t. Az elemzésből levont végkövetkeztetés szerint az „optimálisan beállított dabigatran-kezelés hatásosabb és biztonságosabb lehet, mint a fix dózisú terápia vagy az ugyancsak jól beállított warfarin-kezelés”.

A Boehringer Ingelheim szóvivője szerint az engedélyeztetés során a cég minden vizsgálati adatot benyújtott a hatóságokhoz, az idézett elemzést pedig csak azért nem, mert a szimuláció nem jelezte egyértelműen előre a várható kimenetelt. A gyártó kitart amellett, hogy a Pradaxa biztonságos és a kezelés nem igényel vérszint-ellenőrzést. Hangsúlyozza továbbá, hogy maguk az FDA munkatársai is elemezték a való életből gyűjtött adatokat, és arra a megállapításra jutottak, hogy a dabigatran-terápia mellett vérzéses szövődmények nem fordulnak elő gyakrabban, mint a warfarin-kezelés alatt. Az FDA legutóbb májusban – a bírósági ügy kapcsán – erősítette meg a Pradaxa biztonságosságát.

Hogy is volt?

Az Európai Unió tagállamaiban 2008-ban, az Egyesült Államokban 2010-ben kapott forgalomba hozatali engedélyt a Pradaxa, az előbbi régióban a térd és csípőízületi protézisműtétet követő vénás tromboembólia prevenciójára, az utóbbiban a stroke megelőzésére nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció fennállásakor. Egy évvel később az EMA által jóváhagyott javallati kör is bővült a stroke és a szisztémás embolizáció kivédésével nem valvuláris eredetű pitvarfibrilláció esetén. Mindkét engedélyező hatóság alaposan vizsgálta a kezeléssel összefüggő vérzésveszély kérdéskörét, és míg az EMA a 110 és a 150 mg-os hatóanyag-tartalmú készítményeket törzskönyvezte, az FDA – részletes vizsgálódás alapján, fokozott elővigyázatosságból – a 150 mg-os kapszula mellett egy 75 mg hatóanyagot tartalmazó formát fogadott el a súlyos vesekárosodásban szenvedők biztonságos kezelhetősége érdekében (mivel a dabigatran a vesén át választódik ki).

A direkt trombingátlóként ható dabigatran az első új orális antikoaguláns azóta, hogy a warfarin több mint fél évszázada bekerült a terápiába. Valószínűleg ennek köszönhető, hogy a pitvarfibrillációhoz kapcsolódó stroke-kockázat csökkentése tekintetében a szokásosan megkövetelt két III. fázisú vizsgálat helyett egyetlen ilyen vizsgálat (RE-LY, Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) is elég volt ahhoz, hogy meggyőzze a törzskönyvező hatóságokat a kezelés biztonságosságáról és hatásosságáról. A hatóságok szakértői által végzett értékelés, az engedélyezés, a gyógyszer piaci forgalma és a költséghatékonysági elemzések szempontjából egyaránt kulcsfontosságú tény volt, hogy a Pradaxa alkalmazása nem igényel vérszintellenőrzést.

A RE-LY vizsgálatban a warfarinnal vetették össze a dabigatrant (az utóbbit naponta kétszer 110, illetve 150 mg-os adagokban) nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek egy több mint 18 ezer fős populációjában. A nagyobb dózisú dabigatran-kezelés mellett a stroke rizikója szignifikánsan kisebbnek mutatkozott (relatív kockázatcsökkenés [RRR]: 35%, 95%-os megbízhatósági tartomány [CI]: 0,52–0,81, p<0,001, hasonló vérzéses eseményszám mellett). Fontos megemlíteni, hogy a rettegett intrakraniális vérzések száma a dabigatran mindkét dózisa (150 mg és 110 mg naponta kétszer) mellett szignifikánsan csökkent (RRR: 59%, 95%-os CI: 0,28–0,60, p<0,001 a napi 2×150 mg-os adag és RRR: 70%, 95% CI: 0,19–0,45, p<0,001 a napi 2×110 mg-os adag alkalmazásakor). A major vérzés előfordulási aránya a 110 mg-os adag ágán kisebb, a 150 mg-os adag ágán pedig hasonló volt, mint a warfarin-kezelés során.

A RE-LY vizsgálat előre tervezett alcsoportvizsgálatában 9183 értékelhető vérminta adatait dolgozták fel a plazmakoncentrációk alakulására vonatkozó elemzésben. Kiderült, hogy mindkét dózis alkalmazásakor jelentős eltérések mutatkoznak az egyes betegeknél mérhető plazmakoncentrációban, és ez a különbség akár ötszörös is lehet.

Az alcsoportelemzés kritikus kérdést járt tehát körül: nevezetesen azt, hogyan alakulnak a dabigatran-kezelés kedvező hatásai (azaz a stroke-prevenció) és veszélyei (vérzés) a plazmakoncentráció tartományában. Arra a megállapításra jutottak, hogy a dabigatran plazmabeli koncentrációját jelentősen befolyásoló tényezők a veseműködés, az életkor, testtömeg, a nem és az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek. A betegek döntő többségénél kedvezően alakul az előny és a kockázat egyensúlya – írta a szerző, Paul Reilly 2011-ben a publikálásra benyújtott kéziratban –, hozzátéve, hogy van egy optimális tartomány (40–215 ng/ml), és a betegek egy kis hányadánál a plazmaszint alapján beállított adagolás javíthatja az előny–kockázati arányt. Megjegyzendő, hogy a RE-LY vizsgálat résztvevőinek 40 százaléka került ki a 75 év feletti és 17 százaléka a 80 év feletti korosztályból, míg – a BMJ-ben megjelent írás szerint – a Pradaxa forgalmi adatai azt jelzik, hogy a való életben jóval nagyobb az így kezelt idős betegek aránya – a 75 év felettieké 45 százalék, a 80 év felettieké 30 (!) százalék.

Az elmúlt években a Pradaxa forgalmának ugrásszerű növekedésével párhuzamosan világszerte fordultak elő halálos vérzéses szövődmények a kezelés során, ezért a törzskönyvező hatóságok ismét vizsgálni kezdték a szer biztonságosságát, és így a monitorozás és dózismódosítás esetleges szükségességét. Az EMA szakértői áttekintették a mellékhatás-bejelentésekből származó adatokat, és az e célra felállított bizottság a Boehringer Ingelheim illetékes munkatársait is meghallgatta. A hatóság végül arra az álláspontra jutott, hogy elegendő a veseműködést ellenőrizni a kezelés megindítása előtt és alatt, mert a major vérzésre vonatkozó adatok konzisztenesek a már korábbról ismertek adatokkal, ezért a „dabigatran rizikóprofilja változatlan”. A BMJ-ben olvasható közlemény szerint azonban a döntés alapjául szolgáló információk között nem minden elemzés és következtetés szerepelt azok közül, amelyek Paul Reilly fent említett kéziratában benne foglaltattak – a Boehringer Ingelheim egyik szóvivője szerint azért nem, mert a vérzésveszélyt jelző modellezés alapjául szolgáló adatok nem közvetlenül mérték a hatásosságot és a biztonságosságot azok esetében, akiknél sor került a dabigatran vérszintjének ellenőrzésére és az adag módosítására.

A BMJ közleményére reagálva a Boehringer Ingelheim úgy nyilatkozott, hogy a cikk nem mentes a torzítástól, és a felvetett vádak egy része korábbi – a gyógyszercég által már tisztázott – sajtóhírekből származik. Megerősítik, hogy a gyógyszer-engedélyező hatóságoknak minden olyan klinikai adatot és statisztikai elemzést átadtak, amelyek a többszöri értékelés során lehetővé tették a Pradaxa hatásosságának és biztonságosságának megítélését, továbbá, hogy a RE-LY vizsgálatból levont következtetések helyességét az FDA és az EMA is jóváhagyta.

A Boehringer Ingelheim  állásfoglalását az alábbiakban szó szerint közöljük. 


A Boehringer Ingelheim állásfoglalása – A dabigatran (Pradaxa®)-ról, a British Medical Journal-ben 2014. július 23-án megjelent, nem kiegyensúlyozott tájékoztatásról


 

A Boehringer Ingelheim tisztázni kívánja azokat a félrevezető állításokat, amelyek a British Medical Journal-ben (BMJ) jelentek meg a dabigatran készítménnyel kapcsolatban. Szeretné elkerülni, hogy ezen publikációk hatására a betegek amiatt kerüljenek veszélybe, mert abbahagyják a stroke megelőzésére szolgáló gyógyszerük szedését.

2014. május 13-án, a világ egyik legnagyobb ilyen jellegű adatbázisát elemezve, az Amerikai Gyógyszer- és Élelmiszerügyi Hatóság (FDA) még egyszer megerősítette a Pradaxa® biztonságosságát a mindennapi klinikai gyakorlatban. Megjelentetett egyállásfoglalást, mely 134 ezer, 65 éves vagy e fölötti életkorú beteg adataira támaszkodott.1

A BMJ által felsorolt rágalmak között több olyan is van, mely hónapokkal ezelőtt már megjelent a sajtóban, és melyeket a Boehringer Ingelheim teljes egészében tisztázott.2

Vállalatunk átadta a Hatóságoknak a teljes adatbázist és elemzéseket, melyek a Pradaxa® klinikai hatékonyságát és biztonságosságát támasztják alá. Az amerikai (FDA) és az Európai Gyógyszerügyi Hatóság (EMA) megerősítette RE-LY vizsgálat állításait, és kijelentette, hogy a dabigatran, az alkalmazási előírásnak megfelelő használata esetén, jelentős nettó klinikai előnnyel jár.1,3,4

A BMJ nem helyezte az állításait kontextusba, mert cikkeikben nem világítanak rá kellően arra, mennyire fontos, hogy a pitvarfibrilláló (PF) betegek esetében megelőzzék a potenciális stroke-ot, mely rokkantsághoz, vagy adott esetben halálhoz is vezethet.5

A BMJ vádjaival ellentétben a Boehringer Ingelheim nem hallgatott el elemzéseket. Az ezt alátámasztó bizonyítékok az alábbiak:

  • A RE-LY® vizsgálattal bizonyítást nyert, hogy a véralvadásgátló hatás állandó monitorozása nélkül alkalmazandó dabigatran-terápia áttörést jelent a stroke megelőzésben a standard terápiához képest.6,7

 A RE-LY összes adata, az adatok összes elemzésével együtt, átadásra került az FDA-nak és az EMA-nak. 2012-ben tudományos munkatársaink matematikai modelleken alapuló előzetes számításokat végeztek, melynek célja annak megállapítása volt, hogy a plazmakoncentráción alapuló dózismódosítással javítható-e a dabigatran hatékonysága és biztonságossága. A kiinduló hipotézist ebből a matematikai modellből nem lehetett igazolni a RE-LY vizsgálati populációban. Ezért ez az elméleti megfontolás nem került átadásra a Hatóságok részére.

  • Tudományos evidenciák nem támasztják azt alá, hogy a dabigatran dózisának megválasztását kizárólag vérszintekre alapozzák.  A kutatások azt bizonyítják, hogy olyan egyéni betegjellemzők, mint az életkor, a vesefunkció, az egyéb szedett gyógyszerek lehetnek kritikusak a beteg vérzési kockázata szempontjából, ahogy ezeket az alkalmazási előírás is tartalmazza6,7,10.
  • A Boehringer Ingelheim hatalmas erőfeszítéseket tett annak érdekében, hogy találjon arra lehetőséget, hogy hogyan lehetne a plazmaszintek segítségével a dabigatran-kezelés hatékonyságát és biztonságosságát növelni, ezért hamis ennek ellenkezőjét állítani.  Becsült adatok alapján a Pradaxa®-kezeléssel már 130 ezer stroke-ot sikerült megelőzni, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem részesültek antikoaguláns kezelésben.

A RE-LY® vizsgálat felépítése, mely a Pradaxa® két dózisát értékelte egy vizsgálaton belül, a Hatósságokkal történt egyeztetés után került meghatározásra, melyet ők megbízhatónak és érvényesnek értékeltek.  Több mint 18 000 beteg bevonására került sor, több mint 40 országban, és ez volt az egyik legnagyobb valaha végzett klinikai vizsgálat, melyet a PF betegeket érintő stroke megelőzésére végeztek.8

Az új orális véralvadásgátló szerekkel végzett klinikai vizsgálatokban a kezelést indikáló iszkémiás stroke relatív kockázatának csökkenése tekintetében csak a nagyobb dózisú dabigatran-kezelés esetén igazolódott szuperioritás a warfarin-kezeléshez képest. A dabigatran kétféle dózisának helyes alkalmazása az egyénre szabott terápia lehetősége mellett az életkilátások és életminőség alakulása tekintetében hasonló „nettó” klinikai előnnyel jár. 14

Biztosak vagyunk abban, hogy az ilyen jellegű, a torzításoktól nem mentes cikkek, mint amilyenek a BMJ-ben megjelent írások, veszélyeztetik a Pradaxa®-t jelenleg szedő betegek egészségét és biztonságát.

Leszögezzük, hogy a mindennapi gyakorlatban szerzett  klinikai tapasztalatok is megerősítették a  RE-LY® vizsgálat eredményeit.1,3,4 Jelenleg a világon a készítmény több mint 2,5 millió betegévnyi terápiás tapasztalattal rendelkezik.

Hivatkozások:

  1. FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin – 13 May 2014. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm  Last accessed May 2014.
  2. Boehringer Ingelheim News Center http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_topics/stroke-prevention-in-atrial-fibrillation-news.html
  3. FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran) – 2 November 2012 http://www.fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm  Last accessed May 2014.
  4. European Medicines Agency Press release - 25 May 2012: EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/05/news_detail_001518.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1  Last accessed May 2014.
  5. Camm AJ, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012;33(21):2719-47.
  6. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  7. Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6
  8. Ezekowitz MD, et al. Rationale and design of RE-LY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy
  9. Boehringer Ingelheim Data on File.
  10. Pradaxa® European Summary of Product Characteristics 2014.  Approval 05 June 2014
  11. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet.2008;47(5):285–95.
  12. Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
  13. Stangier J, et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.
  14. Eikelboom et al. Balancing the Benefits and Risks of 2 Doses of Dabigatran Compared With Warfarin in Atrial Fibrillation, J Am Coll Cardiol. 2013;62(10):900-908. doi:10.1016/j.jacc.2013.05.042

 

Dr. B. D.
a szerző cikkei

Boehringer Ingelheim
a szerző cikkei

(forrás: PharmaOnline)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés