Hiánypótló véralvadásgátló-antidotumok a célegyenesben

Az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél akár vérzéssel járó baleset, akár sürgősségi műtét miatt szükség lehet a gyógyszerhatás gyors felfüggesztésére.Amíg a heparinoknak és a K-vitamin-antagonista típusú véralvadásgátlóknak létezik antidotuma,addig az új típusú orális antikoagulánsokkal szemben megfogalmazott egyik legfőbb kritika a specifikus ellenanyagok hiánya. Hamarosan gazdagodhat azonban a gyógyszerkincs azokkal az antidotumokkal, amik a Xa-faktor direkt inhibitorai (apixaban, rivaroxaban és a hazánkban nem forgalmazott edoxaban), illetve a direkt trombininhibitor (dabigatrán) antikoaguláns hatását függesztik fel.

A dabigatrán antidotuma: az idarucizumab

Az idarucizumab egy, a dabigatránhoz specifikusan kötődő antitestfragmens, ami a dabigatrán antikoaguláns hatását anélkül szünteti meg, hogy a véralvadási kaszkádba beavatkozna.

A dabigatránt és annak jövőbeli antidotumát, az idarucizumabot fejlesztő és gyártó Boehringer Ingelheim várhatóan már 2015 végén megkaphatja az idarucizumab forgalmazásához szükséges hatósági engedélyeket Európában, az USA-ban és Kanadában. Az engedélykérelmet a RE-VERSE AD III. fázisú klinikai vizsgálat alapozza meg, aminek az eredményeit a New England Journal of Medicine tette közzé nemrég.

A RE-VERSE AD vizsgálat olyan sürgősségi helyzeteket modellezett, amik a mindennapi terápiás gyakorlatban is megtörténhetnek. Ennek megfelelően a vizsgálatba bevont betegeknél vagy balesetet követően kellett az életveszélyes vérzéseket csillapítani (A csoport; n=51) vagy olyan sürgősségi műtétek tették ezt szükségessé, amelyek csak normál hemosztázis esetén kivitelezhetőek (B csoport; n=39). Elsődleges végpontként a dabigatrán antikoaguláns hatása felfüggesztésének mértékét vizsgálták. A hígított trombin időt (dTT, dilute thrombin time) és az ekarinalvadási időt (ECT, ecarin clotting time) az idarucizumab 5 grammos adagjának beadását követő első négy órában mérték. Vizsgálati csoporttól és laborparamétertől függően az idarucizumab a betegek 88–98 százalékánál néhány percen belül normalizálta a dTT- és ECT-értékeket. Tizenkét, illetve 24 óra elteltével a dTT-értékek az A-csoportba sorolt betegek 90 százalékánál, míg a B-csoportba tartozók 80 százalékánál voltak a normális tartományon belül. A vizsgálatok során 18 haláleset történt, amik nem az antidotum alkalmazásával, hanem az életveszélyes sérülésekkel vagy a kísérő betegségekkel hozhatók kapcsolatba.

Andexanet-alfa: univerzális „csali” a Xa-faktor inhibitorainak

Az andexanet-alfa a Xa-faktort gátló hatóanyagok (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) univerzális antidotuma lehet. A szervezetbeli Xa-faktorhoz szerkezetileg hasonló, intravénásan alkalmazható rekombináns fehérjemolekula – mintegy „csaliként” működve – a Xa-inhibitorok szabad frakcióihoz kötődik. Ily módon az andexanet-alfa megakadályozza, hogy Xa-gátló antikoagulánsok a natív Xa faktorhoz kötődve kifejtsék véralvadásgátló hatásukat. Az andexanet-alfa célmolekuláival alkotott komplexe a májon keresztül eliminálódik.

Az andexanet-alfa gyártója (Portola Pharmaceuticals) az apixaban és rivaroxaban gyártóival kooperálva végezte a gyógyszerjelölt III. fázisú klinikai vizsgálatait (ANNEXA). Az edoxabannal kapcsolatos vizsgálatok jelenleg is zajlanak.

Az ANNEXA-A vizsgálat eredményei alapján az apixaban négy napon keresztüli, napi kétszer 5 mg-os dózisainak véralvadásgátló hatását az andexanet-alfa egyszeri 400 mg-os adagja a betegek mintegy 94 százalékánál felfüggeszti. Egy későbbi vizsgálat azt is igazolta, hogy az elért kedvező hatás az andexanet-alfa folyamatos adásával (4 mg/perc, 120 percen át) két órán keresztül fenntartható. Hasonlóan ígéretes eredmények születtek a rivaroxaban hatásának felfüggesztését nyomon követő ANNEXA-R vizsgálatokban. A tervek szerint a Portola Pharmaceuticals még idén év végén kérvényezi az andexanet-alfa forgalomba hozatalának engedélyezését az FDA-nál.

Az amerikai gyógyszerhatóság áttörésként értékeli az idarucizumab és az andexanet-alfa fejlesztése terén eddig elért eredményeket, ami a tengerentúlon meggyorsítja a hiánypótló antidotumok engedélyezési folyamatát.

(Forrás: Pharmazeutische Zeitung)