hirdetés
hirdetés

Nincs klinikailag jelentősnek tekinthető különbség

Felcserélhetők-e egymással a generikumok?

A generikus gyógyszerek definíció szerint ekvivalensek a már engedélyezett és lejárt szabadalmi védettségű referenciakészítménnyel, amit a szervezetben mérhető maximális gyógyszer-koncentráció és a plazmaszint időbeli alakulását leíró görbe alatti terület (AUC) meghatározott tartományon belüli egyezése igazol. A tartományi határokat figyelembe véve elképzelhető ugyanakkor, hogy bár a generikum ekvivalens az originális készítménnyel, két generikus gyógyszer felcserélése a vártnál gyengébb vagy erősebb hatást vált ki.

hirdetés

A generikus gyógyszerkészítmények engedélyezésének feltétele annak igazolása, hogy a generikus és az originális gyógyszerre jellemző AUC és cmax értékre vonatkozó 90%-os megbízhatósági tartomány (CI) 80 és 125 százalék közé esik. Bizonyos esetekben az elfogadhatósági tartomány ennél megengedőbb vagy szigorúbb: a nagy egyéni variabilitást mutató hatóanyagok esetében elfogadott cmax hányados 90%-os CI-je 70–143 százalék, a szűk terápiás indexű farmakonok esetében 90–111 százalék közötti lehet. E viszonylag tág intervallum felveti annak a lehetőségét, hogy bár a referenciakészítménnyel minden generikum egyenértékű, az egyes generikumokat egymással helyettesítve nem feltétlenül a várt hatást érjük el. A feltevés igazolására vagy cáfolására hollandiai kutatók nemrég nagyszámú generikus gyógyszerkészítmény egymás közötti indirekt összehasonlítását végezték el. Eredményeiket a European Journal of Clinical Pharmacology hasábjain tették közzé.

Módszerek

Korábbi vizsgálatukban Maliepaard és munkatársai sikerrel bizonyították, hogy az antiepileptikus gabapentin és topiramat esetében a rendelkezésre álló generikus készítmények egymással egyenértékűek. E tanulmányukban lényegesen szélesebb kört elemeztek, amely az atorvastatin, a bicalutamid, a naratriptan, az olanzapin, a perindopril és a venlafaxin generikumain túl a napjainkban élénk viták kereszttüzében álló generikus immunszuppresszívumokra – köztük a ciclosporinra, a tacrolimusra és a mycophenolat-mofetilre – is kiterjedt.

Az összehasonlítást a holland gyógyszer-engedélyező hatóság adatbázisa felhasználásával, a generikumok engedélyezése alapjául szolgáló bioekvivalencia-vizsgálatok adatainak feldolgozásával végezték. A kiválasztott 9 hatóanyag összesen 115 generikus készítményt ölelt fel, amelyekhez 120 bioekvivalencia-vizsgálat kapcsolódott. Ez alapján összesen 292 közvetett gyógyszer-összehasonlításra került sor. Két generikum indirekt összehasonlításának feltétele volt, hogy az engedélyezést alátámasztó bioekvivalencia-vizsgálatot azonos dózisokkal, azonos vizsgálati elrendezésben és azonos körülmények között végezték.

A korrigált indirekt összehasonlítás elfogadott és megbízható eljárás az ilyen típusú elemzések céljára. Mivel e módszerrel jellemzően a ténylegesnél nagyobbnak becsülik az összehasonlított gyógyszerpár tagjai közötti különbséget, az indirekt módon összevetett két generikum egyenértékűsége biztonsággal kijelenthető, ha az elemzésben számított 90%-os CI-érték a definiált 80 és 125 százalék közé esik. Klinikai megfontolások alapján az ennél valamivel szélesebb, 75–133% közötti 90%-os CI intervallum is elfogadhatónak tekinthető.

Eredmények

Az indirekt összehasonlítások túlnyomó többségében (80,5%; 292 gyógyszerpár-összehasonlítás közül 235-ben) mind az AUC, mind a cmax hányadosra vonatkozó 90%-os CI az elfogadott 80–125% (illetve adott esetben a 90–111%) közé esett, ami az összevetett generikumok biológiai egyenértékűségét jelzi. A két paramétert külön-külön tekintve, az AUC hányados becsült 90%-os CI-je az összehasonlítások 90,1 százalékában (263/292), a cmax hányadosé az összehasonlítások 87,0 százalékában (254/292) esett a kívánt tartományba. A szélesebb, vagyis megengedőbb, de klinikai szempontból még mindig megfelelőnek ítélt 75–133% (illetve a szűkebb terápiás indexű hatóanyagok esetében választott 80–125%) közötti 90%-os CI-értéktartományból az AUC hányados az esetek 1 százalékában (3/292), a cmax hányados az esetek 3 százalékában (9/292) lógott ki.

Következtetések

Az eredmények alapján a vizsgált generikumok négyötödéről egyértelműen kijelenthető, hogy egymással egyenértékűek. Az esetek fennmaradó egyötödében vagy az AUC, vagy a cmax hányados kívül esett ugyan a bioekvivalencia-jelzőjeként definiált 80–125% (vagy szűk terápiás index esetén 90–111%) közötti 90%-os CI-tartományon, az eltérés azonban nem akkora, hogy a bioekvivalencia hiányát jelezze, és nem valószínűsíthető, hogy klinikai szempontból jelentősnek bizonyul – különösen, ha figyelembe vesszük, hogy az alkalmazott összehasonlítási módszer a ténylegesnél nagyobbnak becsüli a páronkénti különbséget.

Az elemzésből kitűnik, hogy az összehasonlított generikumok cmax hányadosa általánosságban nagyobb varianciát mutat, mint az AUC hányados, a terápiás egyenértékűség szempontjából azonban általában az AUC-t tekintik meghatározóbb paraméternek, míg a cmax inkább a biztonságossági profil szempontjából lényeges. Az elemzésben feltárt viszonylag kis különbségek feltehetően sem a hatásosság, sem a biztonságosság tekintetében nem vezetnek érdemi klinikai különbségekhez.

A vizsgált hatóanyagokból nagyszámú generikus készítmény áll rendelkezésre – atorvastatinból például 18, bicalutamidból és venlafaxinból 19-19, olanzapinból 20 – és a bioekvivalencia igazolása szempontjából egyik sem számít triviális farmakonnak. Kijelenthető tehát, hogy a vizsgált szerek jól reprezentálják az engedélyezett generikumok általános jellemzőit, és így az indirekt összehasonlítások alapján demonstrált „általános bioekvivalencia” – azaz a generikumok egymás közötti felcserélhetősége – más generikus gyógyszerekre is általánosítható.

 A cikk az alábbi közlemény alapján készült:

Yu Y. et al. Investigation into the interchangeability of generic formulations using immunosuppressants and a broad selection of medicines. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(8):979–990.

Dr. Bokor Dóra
a szerző cikkei

(forrás: Pharma Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés