hirdetés
hirdetés

Epigenetikai gyógyszerek a terápiarezisztencia és a tumorkiújulás leküzdésére?

Öröklött tulajdonságainkat genetikai információk kódolják. De mi történne akkor, ha módunkban állna befolyásolni e gének kifejeződését – akár gyógyszeresen, akár például a táplálkozásunk alakításával? A Bostoni Egyetem Orvostudományi Karának kutatói pontosan ezt javasolják.

hirdetés

Az epigenetika azokkal a mechanizmusokkal foglalkozik, amelyek a DNS szekvenciájának megváltozása nélkül szabályozzák a génexpressziót. Ilyenek a DNS-metiláció, a hisztonmodifikáció és a kis, nem kódoló RNS-ek (mikro-RNS-ek), amelyek poszttranszkripcionálisan befolyásolják a génexpressziót.1 Az epigenetikai mechanizmusok a DNS, illetve a hisztonfehérjék kémiai módosításával reverzíbilisen befolyásolják a génexpressziót (megj.: a hisztonok stabilizáló, szerkezetkialakító bázikus fehérjék a sejt kromatinállományában; a DNS-t veszik körül speciális szerkezetben, és a szabályozásban van kulcsszerepük). A sejtosztódás során a DNS-szál számtalan módosuláson esik át, amelyek meghatározzák, hogy adott gének kifejeződnek-e a kész másolatban vagy sem. Néhány plusz metil- vagy acetilcsoport, illetve ezek hiánya már elegendő lehet egy tumorszupresszor gén kikapcsolásához vagy egy onkogén fokozott expressziójához.2

„Több közelmúltbeli vizsgálat utal arra, hogy az epigenetikai módosulások szerepet játszhatnak a gyógyszerreziszrenciáért és a daganatkiújulásért felelős malignus progenitor sejtek létrejöttében” – magyarázza Dr. Sibaji Sarkar, a Cancers című folyóiratban e témában közzétett cikk  egyik szerzője.

A terápiarezisztencia problémaköre központi kérdés az onkológiában, mivel feltehetően ez a relapszusok elsődleges oka. A gyógyszerrezisztencia-mechanizmusok között szerepel a farmakon inaktiválása, a gyógyszermolekula célpontjának megváltozása, a gyógyszer eltávolítása a daganatsejtből, a kezelés okozta DNS-károsodás kijavítása, az apoptózis gátlása és az úgynevezett epithelialis-mesenchymalis átalakulás (EMT, epithelial-to-mesenchymal transition), amely a szolid tumorok esetében a progresszióért felelős és az áttétképzési tendencia felerősödésével járó stádiumugrást von maga után. Maga a progresszió igen összetett folyamat, ami a daganatsejtek heterogenitásával és a patogenezis nagyfokú változatosságával kísérve jelentős akadályokat gördít a hatásos kezelés elé.

 

Epigenetika és malignus elfajulás

A tumorsejtek opportunistának tekinthetők a tekintetben, hogy a fiziológiás sejtfolyamatokat használják fel növekedésükhöz és túlélésükhöz. Jó példája ennek a daganatképződést gátló gének epigenetikai kikapcsolása, illetve a gyors növekedést és a replikációt meghatározó gének expressziójának fokozása ugyanilyen módon. Dr. Sarkar ésmunkacsoportja felveti, hogy az epigenetikai eltérések azáltal is oki szerepet játszhatnak a daganatok progressziójában, hogy a kóros elfajulásra genetikailag fogékony őssejteket a daganatos progenitor sejtté alakulás irányába mozdítják el. Ezek az elkötelezett elődsejtek elindíthatják a tényleges daganatképződést, gyakran rezisztensek a kezelésre és nem kizárt, hogy a tumorkiújulásban is szerepük van. Mindezek mellett epigenetikai változások irányítják a tumorok áttétképzését és a nehezen kezelhető heterogén sejtpopulációk létrejöttét a daganaton belül.2

A daganatos progenitor sejtek létrejöttéhez vezető epigenetikai módosulások jellegzetes példája a leukémia, amelynek patogenezisében a tényleges genetikai eltérések mellett a DNS-metilációs mintázat, az úgynevezett hisztonkód megváltozása, valamint a mikro-RNS-expresszió eltérései is elengedhetetlenül fon­tosak.1 Ha a leukémiás sejtek fokozottan expresszálnak egy bizonyos gént (MDR1, 1-es típusú multidrug-rezisztencia protein), rezisztenssé válnak a standard első vonalbeli kemoterápiára. Az MDR1 gén ugyanis egy olyan fehérjét kódol, amely segíti a gyógyszervegyületek eltávolítását a daganatsejtekből. Mivel a malignus progenitor sejtekbeli MDR1-expressziót epigenetikai mechanizmusok szabályozzák, ennek gyógyszeres befolyásolása elsődleges célpontja lehet a gyógyszerfejlesztésnek.2

 

Epigenetikai terápia

Dr. Sarkar és munkatársai már korábbi tanulmányaikban is leírták, hogy a daganatsejtek epigenetikai gyógyszerekkel történő előkezelése fokozhatja a tumor érzékenységét a kemoterápia iránt, ami a gyógyszerrezisztencia előtérbe kerülésével egyre fajsúlyosabb kérdéssé válik. A kemoterápia előtt epigenetikai kezelésben részesülő betegek körében ritkábbak a relapszusok, vélhetően azért, mert az epigenetikai terápia a daganatos gócban, a keringésben és a távoli áttétképzési helyeken is elpusztítja a kóros progenitor sejteket.2 Az epigenetikai módosulásokért felelős enzimeket célzó gyógyszerek főbb csoportjai a DNS-metiltranszferáz (DNMT), a hiszton-acetiltranszferáz (HAT), a hiszton-deacetiláz (HDAC), a hiszton-metiltranszferáz (HMT) és a hiszton-demetiláz (HDM) enzimek gátlószerei. Többségüket a mindennapi gyakorlatban még nem alkalmazzák, de hatékonyságukat egyre több preklinikai és klinikai vizsgálatban tanulmányozzák.1

A normál génexpressziós mintázatot jelentősen módosító epigenetikai változások számos betegségben oki tényezőként szerepelhetnek. Leírták például, hogy bizonyos aminosavak táplálkozási hiánybetegsége kihathat a májbeli metilációs folyamatokra, ami hosszabb időtávon májrák kialakulásához vezethet. Egy másik vizsgálatban felvetődött, hogy az átmeneti hiperglikémia is befolyásolhatja a hisztonfehérják metilációját, ami összefüggésben állhat a cukorbetegség szövődményeinek megjelenésével. Dr. Sarkar és munkatársai egy másik közelmúltbeli közleményükben  nemcsak a daganatos betegségek, hanem a kardiovaszkuláris, a metabolikus, a neurológiai és a tüdőbetegségek vonatkozásában is tárgyalták az epigenetikai módosulások oki szerepét. A kutatócsoport bizakodó – ahogy dr. Sarkar fogalmaz, „az epigenetikai módosulások reverzíbilis természete reményt ad arra, hogy gyógyszeres terápiával idővel képesek leszünk az ilyen rendellenességek és a velük összefüggésben álló betegségek gyógyítására”.

 

Forrás:
1Gaál Zs., Oláh É.: Epigenetikai szabályozó mechanizmusok és zavaraik leukémiában. Magyar Onkológia 2014;58:99–107.
2World Pharma News

Dr. B. D.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés