hirdetés
hirdetés

Célközelben az LDL-koleszterin-szint csökkentésének új lehetősége

Az FDA gyorsított eljárás keretében értékeli, és az EMA is befogadta az alirocumab hatóanyagú PraluentTM forgalomba hozatali engedélye iránti kérelmet. A PCSK9-gátló monoklonális antitest új hatásmechanizmussal és jó hatásfokkal csökkenti az LDL-koleszterin-szintet.

hirdetés

A Roche és a Regeneron gyógyszergyárak január közepén tették közzé, hogy az Európai Gyógyszerügyi Hivatal (EMA) befogadta az alirocumab hatóanyagú lipidcsökkentő, a PraluentTM forgalomba hozatali engedélykérelmét. Röviddel ezután arról is tájékoztattak, hogy az amerikai gyógyszerhatóság (FDA) gyorsított eljárás keretében (vagyis hat hónapon belül, tehát még július vége előtt) dönt a készítmény engedélyezéséről. Mindez azokat az év eleji kedvező híreket  erősítette, amelyek szerint a két cég által közösen fejlesztett PCSK-9-gátló alirocumab újabb két III. fázisú vizsgálata pozitív eredményre vezetett. Az ODYSSEY CHOICE I és CHOICE II vizsgálatokban a négyhetenkénti alirocumab-kezelés hatásosságát tanulmányozták közepesen nagy, illetve nagy kardiovaszkuláris kockázatú hiperkoleszterinémás betegek részvételével. Az LDL-koleszterin-szint 24 hét alatti átlagos százalékos csökkenése megegyezett a korábban vizsgált kéthetenkénti kezeléssel elért LDL-C-csökkenéssel, ami alapján mindkét vizsgálat teljesítette az elsődleges hatásossági végpontot – nyilatkozta akkor dr. Bill Sasiela, a Regeneron Kardiovaszkuláris és Metabolikus Programjának alelnöke.

Az alirocumab kedvező terápiás hatását és biztonságosságát alátámasztó vizsgálati bizonyítékok sora azóta is gyarapszik. A The New England Journal of Medicine (NEJM) honlapján néhány napja jelent meg az alirocumab klinikai vizsgálataihoz kapcsolódó legfrissebb közlemény, amelyben a lipidcsökkentők új generációját képviselő alirocumab hosszú távú hatásosságáról és biztonságosságáról informáló ODYSSEY LONG TERM vizsgálat (Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy) eredményeiről számolnak be.

A III. fázisú, véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportokkal végzett, nemzetközi tanulmányban 2341, nagy kardiovaszkuláris kockázatú beteg vett részt 27 ország 320 vizsgálóhelyén. A PCSK-9-gátló alirocumab a korábbi lipidcsökkentő terápiát egészítette ki. A legnagyobb tolerálható adagban szedett sztatin (és opcionálisan más kiegészítő lipidcsökkentő) mellé rendelt alirocumabot kéthetente 150 mg-os dózisban, szubkután injekcióban kapták a betegek (n=1400) 78 héten át. A beválasztás feltétele volt a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia vagy igazolt koszorúér-betegség, illetve azzal egyenértékű kardiovaszkuláris kockázatot jelentő keringési betegség fennállása. Az addigi kezelés melletti LDL-koleszterin-szint a betegek mindegyikénél elérte vagy meghaladta az 1,8 mmol/l-t (a kezdeti LDL-C-szint átlagértéke 3,2 mmol/l volt). A betegeket 2:1 arányban randomizálták az aktív kezelés és a placebo (n=700) ágára. Elsődleges végpontként az LDL-koleszterin-szint 24 hét alatti változását, másodlagos végpontokként az egyéb lipidparaméterek alakulását és a kezelés hosszú távú biztonságosságát elemezték.

 

Eredmények

A vizsgálat 24. hetében az alirocumab ágán szignifikánsan, 62 százalékkal nagyobb mértékben csökkent az átlagos LDL-C-szint, mint a placebocsoportban. Míg a placeboágon 0,8 százalékkal nőtt, addig az alirocumab alkalmazásakor 61,0 százalékkal csökkent az átlagos LDL-koncentráció, így a 24. heti átlagérték az alirocumabbal kezelt csoportban 1,2 mmol/l-nek, a placebocsoportban 3,1 mmol/l-nek adódott. Ennek megfelelően az alirocumab-ágon a betegek 79 százalékánál sikerült elérni a kitűzött LDL-célértéket (1,8 mmol/l a 24. héten), míg a placebóval kezeltek körében ugyanez az arány mindössze 8 százaléknak adódott. Az alirocumab-kezelés kedvező hatása hosszú távon következetesen megnyilvánult: az LDL-C-szint folyamatosan csökkent a 4. és a 78. hét között.

 

Biztonságosság

A biztonságossági elemzésben 2338 beteg adatait dolgozták fel, ami 70 hét alatt összesen 2061 betegévnyi kezelési tapasztalatról informál az alirocumab nemkívánatos hatásait illetően. A mellékhatások gyakorisága összességében hasonlóan alakult a két ágon (81 százalék az alirocumab- és 82,5 százalék a placebocsoportban). Az alirocumab alkalmazása mellett gyakrabban fordultak elő bőrreakciók az injekciós beadás helyén (5,9 vs. 4,2 százalék), izomfájdalom (5,4 vs. 2,9 százalék), neurokognitív történések (köztük emlékezetkiesés, memóriaromlás, konfúzió; gyakoriságuk 1,2 vs. 0,5 százalék), valamint szemészeti problémák (2,9 vs. 1,9 százalék). Ritka – és esetenként súlyos – neurológiai vagy allergiás reakció kis számban mindkét kezelési ágon előfordult. Újonnan diagnosztizált cukorbetegség 1,8, illetve 2,0 százalékos gyakorisággal, súlyosbodó diabétesz mindkét ágon nagyjából 13 százalékos gyakorisággal jelentkezett. A májenzimszint-emelkedések incidenciája az alirocumab ágán 1,8–3,7 százalék, a placebocsoportban 2,1–4,9 százalék között mozgott.

A nemkívánatos kardiovaszkuláris események incidenciája az alirocumab ágán 4,6 százaléknak, a placeboágon 5,1 százaléknak adódott. Egy utólagos (post hoc) biztonságossági elemzés azt jelezte, hogy a major kardiovaszkuláris történések (koszorúér-betegség miatti halál, nem fatális miokardiális infarktus, halálos vagy nem halálos kimenetelű ischaemiás stroke, instabil angina miatti hospitalizáció) gyakorisága kisebb az alirocumab, mint a placebo ágán (1,7 vs. 3,3 százalék; kockázati arány: 0,52 [0,31–0,90], p=0,02).

A kezelésmegszakítás aránya nem tért el jelentősen a két csoportban: az alirocumab-ágon 28,2 százaléknak, a placebocsoportban 24,5 százaléknak adódott. Ezen belül a nemkívánatos hatásokkal összefüggő kezelésmegszakítás aránya 7,2, illetve 5,8 százalék volt.

A fenti megállapítások alátámasztják azokat a korábbi vizsgálati eredményeket, amelyek szerint a sztatinterápiát alirocumabbal kiegészítve további 40–70 százalékkal csökkenthető az LDL-koleszterin-szint.

A jelenleg rendelkezésre álló lipidcsökkentő kezelésekkel a nagy kardiovaszkuláris kockázatú betegek széles körénél még ma sem sikerül az optimális tartományba csökkenteni az LDL-koleszterin-szintet, ami alátámasztja az újabb hatásos terápiás lehetőségek fejlesztésének szükségességét. Dr. Jay Edelberg, a Sanofi PCSK9-gátló-fejlesztésekért felelős részlegének vezetője nagy jelentőségűnek értékeli a pozitív vizsgálati eredményeket.

 

Hatásmechanizmus

Az alirocumab egy teljes egészében humán monoklonális antitest, amely a szubtilizin/kexin proprotein-konvertáz enzim 9-es típusának (PCSK9) gátlásával fejti ki hatását. A PCSK9 fiziológiásan az LDL-receptorhoz kötődik, és ezzel csökkenti az LDL-receptorok számát a sejteken – mégpedig a következő mechanizmussal: a PCSK9 protein és az LDL-receptorfehérje alkotta komplex bejut a sejt belsejébe (internalizálódik), az endoszóma savas közegében pedig jelentősen megnő a PCSK9 affinitása az LDL-receptor iránt. Mivel a PCSK9 a receptorfehérje egy olyan régiójához kötődik, amely nélkülözhetetlen ahhoz, hogy az LDL-receptor visszakerülhessen a sejt felszínére, az affinitás-növekedés miatti erős kötődés megakadályozza, hogy az LDL-receptor leváljon a komplexről és a sejt felszínére jutva ismét betölthesse feladatát. A PCSK9-gátlók fejlesztése iránti nagy érdeklődés a PCSK9 fehérje LDL-receptor-denzitást szabályozó funkciójának köszönhető, amelyben a Sanofi/Regeneron mellett az amerikai Merck is élen jár.

 

  

Genetika

A familiáris hiperkoleszterinémia domináns formáiban következetesen kimutathatók a PCSK9 fehérje eltérései, ami a protein szintézisét irányító genetikai információ megváltozására vezethető vissza. A PCSK9 gén a keringésbeli koleszterin metabolizmusának egyik kulcsgénje. A PCSK9 funkcionális mutációi következtében – a fent leírt mechanizmussal – csökken az LDL-receptorok száma a májsejteken, amelyek így kevésbé veszik fel a koleszterinben gazdag LDL-részecskéket a plazmából, az LDL magas szérumkoncentrációja pedig növeli a koszorúér-betegség rizikóját. Ezzel szemben a PCSK9 funkcióvesztést okozó mutációi növelik a májsejtek LDL-receptor-denzitását, ezen keresztül pedig csökkentik az LDL-C-szintet, és így védenek a koszorúér-betegség kialakulásával szemben, az eddigi ismereteink szerint hátrányos következmények nélkül.

 

 

(Források: NEJM, Sanofi

Dr. B. D.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés