hirdetés
hirdetés

Az FDA regisztrálta a Merck PD-gátló immunbiológiai terápiáját melanóma ellen

A Merck (az Egyesült Államokon kívül MSD) csütörtökön jelentette be, hogy az Egyesült Államok gyógyszer-engedélyező hatósága jóváhagyta a gyógyszergyár-óriás immunonkológiai készítménye, a Keytruda, (pembrolizumab) forgalomba hozatalát az előrehaladott stádiumú vagy inoperábilis és terápiarezisztens melanoma malignum kezelésére. Az áttörést jelentő pembrolizumab a programozott sejthalál beindításáért felelős PD1-receptorhoz kötődve aktiválja az immunrendszert a daganat elleni harcra. Az eddigi vizsgálati eredmények alapján a betegek jelentős hányadánál tartós terápiás választ képes kiváltani.

hirdetés

Az amerikai gyógyszer-engedélyező hatóság, az FDA (US Food and Drug Administration) gyorsított eljárással, a vártnál csaknem két hónappal korábban adott zöld utat a Merck (MSD) világviszonylatban úttörőnek számító készítménye, a pembrolizumab-tartalmú Keytruda forgalomba hozatalára. A még folyamatban lévő, 1b fázisú KEYNOTE-001 vizsgálatban az inoperábilis vagy áttétes melanomában szenvedő és a korábbi kezelés(ek) ellenére progressziót mutató betegek körében kedvező válaszarányt és tartósan fennmaradó terápiás választ tapasztaltak, ami a törzskönyvező hatóság megítélése szerint a kezelés klinikai hatásosságának meggyőző köztes végpontja. Ez alapján az FDA megalapozottnak látja, hogy az ígéretes új kezelési lehetőséget mielőbb a gyógyítás szolgálatába állítsa egy olyan területen, ahol a jelenlegi terápiás eszköztár kevés esélyt biztosít a betegeknek a túlélésre. A forgalomba hozatali engedély érvényességének végleges meghosszabbításhoz feltétel a hatásosságot megerősítő további klinikai vizsgálatok lefolytatása, amelyek igazolják a pembrolizumab túlélésre és a betegség tüneteire gyakorolt kedvező hatását. Az erre irányuló II. és III. fázisú vizsgálatok már zajlanak.

Javallat

A Keytruda (pembrolizumab) jóváhagyott javallata az inoperábilis vagy áttétet adó melanoma terápiája olyan esetekben, ha (1) a korábbi ipilimumab-kezelés mellett progressziót észleltek vagy (2) ha a daganatsejtekben BRAF V600-as mutáció igazolható és a korábbi, ipilimumab plusz BRAF-proteinkináz-gátló alkotta kombinációs kezelés mellett progresszió következett be. (A BRAF proteinkináz génjének mutációi az áttétes melanomában szenvedő betegek mintegy felénél kimutathatók; a BRAF gén 600-as pozíciójában lévő mutációk hatására a keletkező BRAF fehérje egy olyan proteinkinázt [MEK] aktivál, amely elősegíti a melanoma progresszióját.) A kezelés jóváhagyott adagja 2 mg/kg 30 perces infúzióban, 3 hetenkénti gyakorisággal a progresszió észleléséig vagy bárminemű, kezelés-megszakítást indokló nemkívánatos hatás megjelenéséig.

A KEYNOTE-001 vizsgálat

A multicentrikus, nyílt, véletlen besorolásos dózisösszehasonlító vizsgálatban 173, metasztatikus vagy inoperábilis melanomában szenvedő beteg vett részt, akiknél a korábbi ipilimumab-terápia (3 mg/kg legalább kétszeri adagban) vagy BRAF V600-pozitivitás esetén a megelőző ipilimumab és BRAF-/MEK-gátló kombinációs kezelés mellett progresszió következett be. A véletlen besorolás alapján 89 beteg 2 mg/kg-os, 84 páciens 10 mg/kg-os adagban kapta a pembrolizumabot. A hatásosság elsődleges végpontjai a következők voltak: (1) az egyértelműen igazolt teljes klinikai válaszarány, amit független értékelők a RECIST kritériumrendszer szerint, vak jelleggel, központilag határoztak meg, valamint (2) a terápiás válasz fennmaradásának időtartama. A tumorválaszt 12 hetente értékelték.

Eredmények

A kezelés hatásossága és biztonságossága a vizsgált adagtól függetlenül hasonlónak mutatkozott. Az FDA által elfogadott 2 mg/kg-os dózis ágán a teljes válaszarány 24 százaléknak adódott (21/89) – ezen belül 1 betegnél teljes remissziót, 20 betegnél részleges terápiás választ detektáltak. Az objektív tumorválasszal reagáló 21 beteg közül 18-nál (86%) a hatás tartósan – legalább 1,4–8,5 hónapon át – fennmaradt; 8 betegnél meghaladta a 6 hónapot.

Biztonságosság

A Keytruda biztonságosságát összesen 411, előrehaladott stádiumú melanomás beteg adatai alapján értékelték, akiket a pembrolizumab különféle dózisaival kezeltek. A leggyakoribb (≥20%-os gyakorisággal előforduló) nemkívánatos hatások között a fáradtságérzés (47%), a köhögés (30%), az émelygés (30%), a bőrviszketés (30%), a bőrkiütések (29%), az étvágycsökkenés (26%), a székrekedés (21%), az ízületi fájdalom (20%) és a hasmenés (20%) szerepeltek. Súlyos nemkívánatos hatás az összes vizsgált beteg 36 százalékánál jelentkezett – a leggyakoribb (≥2%) súlyos mellékhatásnak a veseelégtelenség, a nehézlégzés, a tüdőgyulladás és a cellulitis bizonyult. A nemkívánatos hatások a jóváhagyott 2 mg/kg-os adaggal kezelt 89 beteg 6 százalékánál indokolták a terápia leállítását. Az összes vizsgált adaggal kezelt 411 beteg körében 9 százalékos gyakorisággal fordult elő súlyos nemkívánatos hatás(ok) miatti kezelésmegszakítás.

Hatásmechanizmus

A pembrolizumab humanizált monoklonális antitest, amely a T-sejtek felszínén expresszálódó PD-1 receptor és ennek ligandumai – a nagyszámú saját sejttípus és a tumorsejtek felszínén is kifejeződő PD-L1 és PD-L2 fehérje – közötti kapcsolat kialakulását gátolja. Mivel a PD-1 receptor és a PD-L1, illetve PD-L2 ligandumok összekapcsolódása a ligandfehérjét hordozó sejt – így tehát köztük a daganatsejt – ellen irányuló immunválasz kivédését eredményezi, a pembrolizumab a PD-1 receptor blokkolásával megakadályozza, hogy a tumorsejt megbújjon a detektálására és elpusztítására irányuló immunválasz elől.

Hatásmechanizmusából adódóan a szervezet saját sejtjeit is károsíthatja, így számos autoimmun mellékhatást (pneumonitis, colitis, hepatitis, hypophysitis, nephritis, hyper-/hypothyreosis) okozhat, ezek azonban kortikoszteroidokkal többnyire jól kezelhetők; kezelésmegszakításra csak a legsúlyosabb esetekben van szükség. A pembrolizumab a fejlődő magzatra is toxikus, így terhességben és szoptatás alatt szigorúan ellenjavallt, és a fertilis korú betegek kezelése során (és a terápia befejezése után még legalább 4 hónapig) hatásos fogamzásgátlásra van szükség. A farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokról egyelőre nincs vizsgálati adat.

A pembrolizumab megítélése

Kenneth C. Frazier, a Merck/MSD vezérigazgatója szerint a Keytruda a gyógyszergyár terápiás áttörésért küzdő, állhatatos tudományos munkájának kiváló megtestesítője, amely a legsúlyosabb betegségek egyikével harcoló betegeknek ad új reményt a jövőben. Dr. Omid Hamid, a pembrolizumab klinikai kutatási programjának vezetője (egyben a Kalifornia állambeli The Angeles Clinic and Research Institute Melanoma-centrumának igazgatója) a melanoma terápiája szempontjából rendkívüli előrelépésként értékeli a Keytruda gyorsított engedélyezését. Véleménye szerint az új terápiás célpont célzott befolyásolása nagy várakozással övezett lépés az immunterápia területén. Az FDA „áttörést hozó” szerként törzskönyvezte a Keytrudát, amely a Merck szándéka szerint 1 héten belül elérhetővé válik a melanomás betegeket ellátó USA-beli gyógyászati intézmények számára.

A jövő az immunonkológiáé

A daganatterápia új irányvonalát jelentő immunonkológiai fejlesztések célja az immunrendszer célzott befolyásolása úgy, hogy képes legyen a daganatsejtek felismerésére és elpusztítására. Ezzel lehetővé válhat, ami korábban elképzelhetetlen volt: hogy egy agresszív malignus kórfolyamat jól kezelhető, krónikus betegséggé alakuljon át, hosszantartó túlélést eredményezve, elfogadható életminőségben.

A hagyományos rákgyógyítástól merőben eltérő új megközelítés úttörője a Bristol-Myers Squibb által fejlesztett CTLA-4 receptorgátló ipilimumab, amit az FDA Yervoy néven 2011-ben, az Európai Gyógyszerügyi Hatóság (EMA) 2013 novemberében engedélyezett az áttétes melanoma terápiájára.

A PD1-gátlók csoportjának világelső képviselője a szintén a Bristol-Myers Squibb által kifejlesztett nivolumab, amellyel az Ono Pharmaceuticallel együttműködésben idén júliusban lépett be a japán piacra. A szigetországban az inoperábilis melanoma terápiájára törzskönyvezték a nivolumabot. A FDA által most engedélyezett pembrolizumab világviszonylatban a második, az amerikai gyógyszerpiacon pedig a legelső PD1-gátló. A fent bemutatott kedvező vizsgálati eredményeknek köszönhető, hogy a most megszerzett FDA-engedéllyel a Merck a versenytársaknál hamarabb tudott az amerikai gyógyszerpiacra betörni a pembrolizumabbal.

Az immunonkológiai fejlesztések jelentőségét számos további aktuális kutatás jelzi e területen. Az AstraZeneca és leányvállalata, a MedImmune például MEDI4736 néven egy PD-L1 elleni antitest III. fázisú vizsgálatait végzi nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával, míg a Roche/Genentech/Chugai Pharmaceutical egy másik PD-L1 elleni monoklonális antitest (MPDL-3280A) I. fázisú klinikai vizsgálatában a hólyagrákra fókuszál.

Dr. B. D.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés