hirdetés
hirdetés
2020. március. 29., vasárnap - Auguszta.
hirdetés

Az arthritis psoriatica helye a spondylarthritisek körében

Az arthritis psoriatica kapcsán derülnek ki a spondylarthritisek jellegzetességei, az arthritis psoriatica klinikai sajátosságai, valamint helye a spondylarthritisek között.

hirdetés

A gerinc-ízületi gyulladások – spondylarthritisek – a gyulladásos ízületi betegségek második legnagyobb csoportját képezik. Hagyományos jelzőjük, a „szeronegatív”, a rheumatoid arthritistől való elkülönülésükre, annak jellemző autoantitestje, a rheumatoid faktor jelenlétének – és általában az autoantitesteknek – ebben a csoportban szinte kötelező hiányára utal. A spondylarthritisek klinikai képe, a szerteágazó szervi manifesztációk tarka kombinációi, a heves, akut-fázis reakcióval kísért gyulladás, az erős genetikai meghatározottság már évtizedekkel ezelőtt elkülönítette ezt a formakört a klasszikus autoimmun kórképektől, és külső, elsősorban mikrobiális immunológiai triggerek szerepére irányította a figyelmet.

A sajátos patogenezist és patomechanizmust egy immungenetikai és egy kórszövettani jelenség bizonyítja: az érintettek örökletes hajlama a külső antigének immunológiai felismerését irányító HLA I típusú antigének hordozásában mutatkozik meg, a gyulladás pedig a rheumatoid arthritisre jellemző synovitis helyett az inak, szalagok, ízületi tok, a rostos porc lehorgonyzási pontjainak csonthártyájában indul meg. Az utóbbit enthesitises típusú gyulladásnak nevezzük és a csontátépülést szabályozó tényezők felfokozott expressziója révén ezeken a pontokon erozív gyulladás és ezt követően csontos metaplázia lép fel. A spondylarthritisek klinikai képüket tekintve egy kontinuumot képeznek, melynek végpontjain a dominálóan axialis – azaz gerincérintettségű – forma (a spondylitis ankylopoetica, Bechterew-kór), illetve a dominálóan perifériás ízületi gyulladásos forma (típusosan az arthritis psoriatica, spondylitis psoriaticával vagy anélkül). Erre a vonulatra kapcsolódnak a gyulladásos bélbetegségek és az uveitis. Immunpatológiájuk hátterében a bélnyálkahártya és a bőrhám sérülései állnak. Az itt felszabaduló veszélyjelző molekulák (DAMP, damage associated molecular pattern) és a helyi baktériumflóra – a bélrendszerben a változatos, akár a patogén „mikrobiom” – antigénjei és markerei (PAMP, pathogen associated molecular pattern) jelentik az első triggert a hámsejtek veszélyfelismerő receptorai, majd a természetes védekezés számára. A stresszmolekulák mechanikus ingerekre is megjelenhetnek, elsősorban az enthesiseken.

Az antigének feldolgozása során a dendritikus sejtek a veszélymolekulák mellett a HLA I osztály, elsősorban a HLA B27 csoport molekulatöredékeit is feldolgozva, az éretlen T-limfocitákat is aktiválják az IL-23 citokin révén. Ezek Th17-limfocitákká differenciálódnak, amelyek fő terméke az IL-17 sorozat gyulladáskeltő, szövetkárosító citokinjei. Ezeket a kötőszövet sejtjei (fibroblast, makrofág, osteoblast, osteoclast) fogadják, amelyek a krónikus gyulladást, csonteróziókat és metapláziát okozó és fenntartó, a TNF-család (TNF-alfa, RANK ligand) citokinjeit és az IL-1 citokineket, valamint a csontremodelling indukálható faktorait termelik. A gyulladást fenntartó memória T-sejteknek a gyulladás helyére irányítását számos kemokin vezérli. A keringés révén a hírvivők cirkulálnak a bőr, az enthesisek és az ízületi belhártya között. A leírt citokinhierarchia eltér a rheumatoid típusú gyulladásétól, amelyben az IL-6 dominál. Ez a patomechanizmus egyúttal kijelöli a psoriasis és a spondylarthritisek, köztük az arthritis és spondylitis psoriatica fő biológiai terápiás célpontjait (1, 2).

Az arthritis psoriatica klinikai képe és helye a spondylarthritisek között

A bőr psoriasisa a spondylarthritis entitás valamennyi tagjánál megjelenhet. Az arthritis, az enthesitis és a spondylitis, valamint a körömperc képleteinek komplex érintettsége viszont a psoriasisban szenvedők kisebb hányadánál lép fel csupán. Az ízületi érintettség önmaga azonban lehet egészen enyhe is: egy-egy enthesis vagy ujjízület változó gyulladása. A legjelentősebb kockázati tényező tehát a már fennálló psoriasis. Az ízületi érintettség gyakorisága és súlyossága az érintett bőrfelület nagyságával arányos, 5-10-20 százalék. Akiknél a psoriasis kiterjedése nagyobb, mint a bőrfelület tíz százaléka, azok közt az arthritis akár minden második betegben megjelenhet. A bőrpsoriasis megjelenési formája szerint a plakkos és seborrhoeás psoriasis, a fejbőr, a perianalis bőr, az interglutealis redő psoriasisa és a körömérintettség mellett gyakoribb az ízületek érintettsége. A családban már megjelent psoriasis is erős kockázati tényező, közel ötvenszeres esélyt jelent a bőr- és ízületi psoriasis kibontakozására. A bőrpsoriasis legjobban a HLA-Cw602 allélhez, az ízületi és gerincjelenségek a HLA-B27, 38, 39 és C12 allélekhez kapcsolódnak. A környezeti tényezők között a trauma a legjobban dokumentált, feltehetően a Köbner-jelenséghez hasonlóan, az ízületeket és az enthesiseket ért trauma vagy stressz is kiváltó faktor lehet. Konkrét vírusinfekció a HIV-en kívül nem jön szóba, de a természetes ölősejtek gátolt állapota kedvez a betegség megjelenésének, így ez a vírusok szerepének közvetett bizonyítéka lehet (1). A végtagok kisízületeinek gyulladása jellemzően aszimmetrikus és a végperceket érinti. Az erozív gyulladás az ízületi tok tapadásán kezdődik, így a jellegzetes eróziók is itt jelentkeznek. Súlyos, progrediáló formában a csonkító arthritis mutilans jön létre. A distalis ujjízület és a körömágy és így gyulladásuk is szöveti egységet képez, melynek a köröm disztrófiája is része.

Sokszor egy-egy ujjon a proximális és a körömperc egyaránt gyulladt („kolbász-ujj”), ez a dactylitis, amely előfordulhat egyedüli jelenségként is. Az enthesitisek közül az Achilles-ín tapadási pontján fellépő a leggyakoribb. Az enthesiseken is kifejlődhetnek eróziók, amelyek akár szakadáshoz is vezethetnek. Ezzel párhuzamosan a csontos metaplázia is jelen van, amely az ízületek peremén és a csigolyákon bizarr osteophytákat hoz létre. A gerincen ezek révén ankylosisig progrediálhat a spondylitis. A szövődménynek és társbetegségnek egyaránt tekinthető cardiovascularis érintettség (coronaria, cerebrovascularis és perifériás vascularis betegség és szívelégtelenség) arthritis psoriaticában (és psoriasisban) ugyanazon tőről fakad, mint az autoimmun rendszerbetegségekben: a gyulladás önálló rizikófaktora a felgyorsult atherosclerosis okozta cardiovascularis betegségnek.

Az arthritis psoriatica kórisméjének kimondását több kritériumrendszer is segíti. Közülük a legegyszerűbb és legjobban elterjedt a CASPAR (ClAssification of Psoriatic ARthritis) rendszer (3). Ebben az ízületi gyulladás (ízület, gerinc vagy enthesis) mellett legalább három súlyozott ponttal jellemezhető további jelenségnek kell fennállnia (családi előfordulás, köröm-érintettség, a rheumatoid faktor hiánya, dactilytis, röntgenfelvétellel igazolt csontújdonképződés). A spondylarthritis koncepció szellemében az eredetileg a klasszikus spondylitis rendszerezésére létrejött munkacsoport (ASAS, Assessment of SpondyloArthritis international Society) az axialis és a perifériás dominanciájú betegség kritériumait egységes rendszerbe foglalta. Az arthritis psoriaticát magába foglaló kritériumok megkövetelt vezető tünetei az arthritis vagy enthesitis vagy dactylitis és egy vagy több a teljes spektrum korábban említett elemei közül (psoriasis, bélgyulladás, uveitis, családi halmozódás vagy HLA-B27, radiológiai sacroileitis, gerincérintettség). A spondylitis psoriatica kimondása az axialis kritériumok alapján is történhet (4). Ennek megkövetelt vezető tünete a gyulladásos derékfájás. A gyulladásos derékfájás jellemzői: a 45 éves kor alatti fokozatos kezdet, mozgásra javul, nyugalomban fokozódik és a gyulladás morfológiai (röntgen és/vagy MRI) jelei kimutathatók.

A betegség kimondásán túlmenően, a kórlefolyás követéséhez, a bevezetett terápia hatásosságának ellenőrzéséhez lehetőség szerint objektív értékelő módszerekre van szükség. Mint a reumatológia más területein is, ezek jórészt a klinikai gyógyszervizsgálatok eszköztárából kerültek át a tudományos kutatási, majd a klinikai gyakorlatba. A psoriasisos bőrjelenség kiterjedésére és súlyosságára szolgáló indexek a Psoriatic Area and Severity Index (PASI), amely a nem bőrgyógyászok számára meglehetősen bonyolult és nehezen kezelhető. Öt fokozatban, régiónként és súlyozva értékeli a bőrpírt, megvastagodást, hámlást és a kiterjedést. Jóval egyszerűbb és ezért a változásokra kevésbé érzékeny az orvos általános megítélését tükröző Physician's Global Assessment of Psoriasis (PGA-P), amely egy hatfokozatú Likert-skála. A körömelváltozások jellemzésére a Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) szolgál, amelynek egyszerűsített változata hatféle körömelváltozást rögzít.

A dactyilitis objektív leírására háromféle indexet fejlesztettek, közülük az egyszerűsített Leeds Dactylitis index a legelterjedtebb. Hasonló szerkezetű az entesitisek objektiválására szerkesztett kanadai Enthesitis Index (SPARCC-EI), amely 8 szimmetrikus enthesis nyomásérzékenységét rögzíti, maximális értéke így 16 pont, igen jól korrelál az ultrahanggal megállapított enthesitisek számával. Az arthritis jellemzésére többféle kompozit indexet fejlesztettek, illetve adaptáltak, lényegében ugyanazon törzsadatokból. Ezek kellően érzékenyek a változásokra, azaz a terápia követésére. Meghatározott vágáspontok választják el az aktivitási fokozatokat, a remisszió (Minimal Disease Activity, MDA) követelményei: legfeljebb egy aktív ízület, enthesis és PSA-érték, 15 mm alatti fájdalom és 20 mm alatti aktivitási értékek a vizuális analóg skálán. A gerincérintettség súlyosságát az axialis formát jellemző Bath Indexekkel mérjük, a radiológiai elváltozásokat és a progressziót a van der Heijde/Sharp pontrendszer igen érzékenyen jelzi arthritis psoriaticában is. Az egyéni terhek az ismert funkcionális és munkaképesség-kérdőívekkel mérhetők. Az ismert generikus kérdőívek (SF-36, EuroQoL5D) mellett a betegségspecifikus Psoriatic Arthritis Quality of Life és a Dermatology Life Quality Index (PsAQoL, DLQI) kérdőívekkel bizonyították, hogy a bőr- és ízületi manifesztációk egyaránt súlyosan rontják a betegek életminőségét.

Az arthritis psoriatica felismerése és korai diagnózisa

Az arthritis psoriatica korai felismerése döntő fontosságú a prognózist javító, korai agresszív kezelés megindítása szempontjából. Míg a psoriasis vulgaris jól érzékelhetően, részben terápiaérzékeny hullámokban zajlik, az ízületi psoriasis jelenségei – különösen a gerincérintettség – lappangva, lassan progrediálnak, és így irreverzibilis anatómiai és funkcionális károsodásokat hozhatnak létre. Nehezíti a felismerést, hogy sokszor izoláltan, enyhe formában vannak jelen. A fordítottja is előfordul: a vélten más ízületi gyulladásos beteg szinte véletlenül felfedezett vagy csak a beteg által említett bőrjelensége bizonyul psoriasisnak. Az egyes spondylarthritises tünetek tekintetében kompetens specialisták rendszeres konzultációja emiatt is elengedhetetlen követelmény. Annak érdekében, hogy a psoriasis gerinc-ízületi manifesztációjára minél korábban fény derüljön, több szűrő kérdőívet fejlesztettek ki. A leglátványosabb az interneten is elérhető kanadai ToPAS, amely a laikus népességhez, veszélyeztetett rokonokhoz is szól, a bőrjelenségek és a körömelváltozások azonosítását színes képekkel segíti, és a gerinc-ízületi tünetekről is közérthetően kérdez. A többi ízületi szűrő kérdőív (PASE, PEST, EARP és CONTEST) elsősorban bőrgyógyászok számára készült a mozgásszervi manifesztációk felismerésének elősegítésére, a betegek reumatológushoz irányítására bátorítva (5, 6). A gerincérintettség legkorábban érzékelhető jele a gyulladásos gerincfájdalom. Ennek azonosítására és a követendő algoritmusra nemzetközi és magyar szűrőrendszer is épült. A psoriasisban való használhatóságát egy 5000 derékfájós betegre kiterjedő felmérés bizonyította. Közöttük 148 psoriasisban is szenvedőn voltak jelen a gyulladásos derékfájás jellemzői, a nem psoriasisosokhoz képest szignifikáns mértékben. Ezeknél a betegeknél egyértelműen ki lehetett mondani az axiális spondylartrhritisnek megfelelő spondylitis psoriatica fennállását.

Az arthritis psoriatica korai diagnosztikájának fő szempontjai és teendői tehát:

  • a bőrgyógyásznak fel kell figyelnie a köröm és körömperc gyulladására és a dactylitisre, alkalmaznia kell a szűrőteszteket: ízületi fájdalom és duzzanat, nagyízületek és gerinc-, derékfájás) és megalapozott gyanú esetén reumatológushoz kell irányítania a beteget.
  • a reumatológusnak az anamnézis és fizikális vizsgálat során regisztrálnia kell a CASPAR és ASAS kritériumokat, az axiális és/vagy a perifériás érintettséget, megindítania még szükséges vizsgálatokat (képalkotók, HLA-B27) és meg kell terveznie a terápiát.
  • a beteg és a két specialista közös döntése alapján, a tünetek arányában kell vezetniük a beteg gyógykezelését.

Az arthritis psoriatica korszerű kezelése

Az arthritis psoriatica ízületi jelenségeinek hagyományos gyógyszeres kezelése megegyezik a rheumatoid arthritis gyulladáscsökkentő és betegségmódosító kezelésével. A betegségmódosító készítmények közül az utóbbi évtizedekben a metotrexát dominanciája mellett csupán a leflunomid alkalmazása jön szóba a napi gyakorlatban. A nem gyógyszeres, azaz fizioterápiás kezelésben a felvilágosításnak, életviteli tanácsadásnak és az aktuális fizikális eltéréseket korrigáló rendszeres gyógytornának van nélkülözhetetlen szerepe. A biológiai terápiák megjelenése a gyógyszeres kezelésben is áttörést hozott. A TNF központi szerepe miatt a TNF-gátló készítmények kerültek a terápiás stratégiák csúcspozíciójába. Két nemzetközi irányelv jelöli ki a követendő tennivalókat. A GRAPPA (Group for Research and Assessment for Psoriasis and Psoriatic Arthritis) szakértői csoport az egyes megjelenési típusok szerint elsődlegesen a napi klinikai gyakorlat számára dolgozta ki a terápiás lépések ajánlott hierarchiáját. A perifériás arthritis és körömágybetegség kezdő gyógyszerei a nem szteroid gyulladáscsökkentők és intraartikuláris szteroidinjekciók, betegségmódosító szerként metotrexát, leflunomid, sulfasalazin, illetve ciklosporin ajánlott, ezek nem kielégítő hatása esetén TNF-gátlók. Az axialis betegségben ugyanezek a lépések, azonban az injekciós szteroidok helyett a rendszeres gyógytorna és más fizioterápia ajánlott, míg a dactylitis és enthesitis kezelésében a nem szteroidok és a lokális szteroidinjekciók után szintén indokolt a TNF-gátlók alkalmazása. A beteg állapotát rendszeresen ellenőrizni kell, és az adott terápiás lépcső kudarca esetén fokozni kell a gyógyszerelés agresszivitását. Az Európai Reumaellenes Liga (EULAR) ajánlásainak átfogó elvei az arthritis psoriatica összetett jellegét, a specialisták és a beteg együttműködését, a beteg elvárásainak figyelembevételét és a folyamatos kapcsolattartást hangsúlyozzák (7). A terápiás cél: a klinikai remisszió vagy legalább az alacsony betegségaktivitás elérése. Ezeket az alapelveket tíz gyakorlati ajánlás tükrözi, amelyek a konkrét teendőket szintén egymásra épülő fokozatokban sorolja fel:

  • betegségmódosító gyógyszerelés megindítása
  • nem szteroid és/vagy szteroid gyulladáscsökkentők, de ha a betegség aktív, axiális vagy súlyos enthesitissel/dactylitissel jár, rögtön TNF-gátló alkalmazandó
  • ha az aktivitás 3–6 hónap alatt nem csökken, progrediál, rossz prognózisú, kombinált hagyományos betegségmódosító vagy TNF-gátló ajánlott
  • ha a betegség nem javul 3–6 hónapon belül, más TNF-gátlóra váltás ajánlott.

A törzskönyvezett TNF-gátlókkal (adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab) összegyűjtött tapasztalatok szerint azonos mértékben hatásosak és biztonsági profiljuk is egyező. Az egyes manifesztációkra is azonos mértékben hatnak. Kellő biztonsággal adhatók a már bevezetett hagyományos betegségmódosítók mellett, azonban hatásosak monoterápiában is. A TNF-gátlás kudarcát azonban arthritis psoriaticában is okozhatja anti-TNF-gátló ellenanyagok megjelenése. Másik TNF-gátlóra váltás azonban az egyes készítmények eltérő immunogenitása miatt újra kellő hatást eredményezhet (8).

Az arthritis psoriaticában alkalmazott egyes készítmények között talán a legrészletesebben az adalimumab hatásait vizsgálták, kettős-vak és nyílt, rövid és hosszú távú vizsgálatokban egyaránt (CHAMPION, REVEAL, ADEPT, ACCLAIM) (9). Ezek imponáló mennyiségű és minőségű klinikai, funkcionális és életminőségi bizonyítékot szolgáltattak az adalimumab arthritis psoriaticában és psoriasisban is eredményes és biztonságos, kiterjedt klinikai alkalmazásának alátámasztásához. A kétéves ADEPT adatok bizonyították, hogy az adalimumab lefékezi a radiológiai progressziót. A nyílt ACCLAIM vizsgálatba eleve más terápiára rezisztens betegeket választottak, akik egyharmada más TNF-gátló kezelésben is részesült. Az adalimumab ezekben a betegekben is hatásosnak bizonyult. A hasonló RHAPSODY és a STEREO vizsgálatokban az adalimumabot olyan spondylarthritises betegek kapták, akik korábban már részesültek anti-TNF terápiában, de az hatását vesztette. Közöttük külön elemezték az arthritis psoriatica eseteket. A különböző aspektusokat mérő tesztek szerint (a már említett aktivitási, enthesitis, körömérintettségi és funkcionális tesztek) az adalimumab már 12 hetes kezelés után eredményes volt (10). Egy sajátos, de attraktív alkalmazásról is beszámoltak: egy arthritis psoriaticában szenvedő beteg más módon sikertelenül kezelt bokaízületi gyulladását az ízületbe adott egyszeri adalimumabinjekcióval kísérelték meg befolyásolni. Az intraartikuláris adalimumab nem csupán az érintett boka gyulladását szüntette meg MRI-vel igazoltan, hanem a szisztémás gyulladás klinikai jeleit és az emelkedett CRP-értéket is normalizálta. A kezelt bokaízület négy évig panaszmentes maradt.

A spondylarthritisekben a fő terápiás target kétségkívül a TNF. Tekintetbe véve az IL-23/17 citokineket, ezek az alternatív terápiás célpontok. Gátlóik közül az ustekinumab arthritis psoriaticában törzskönyvezve van hazánkban is, azonban reumatológiai alkalmazására nem került sor. A látóhatáron van több hatásos IL-17-gátló monoklonális ellenanyag, közülük a secukinumab törzskönyvezése várható a közeljövőben. A kis molekulájú biológiaiválasz-módosító készítmények közül a JAK/STAT jeladási útvonal gátlói állnak vizsgálat alatt. Az IL-23/17 citokinek jeladása viszont komplex, leginkább a NFkB rendszeren keresztül történik. Hatásos készítmény ebből a körből várható inkább.

Összefoglalásul: az arthritis psoriatica legkedvezőbb kimenetelét a korai diagnózis, folyamatos állapotmérés, a korán megkezdett és célvezérelt kezelés és a biológiai válaszmódosító gyógyszerek biztosítják.

Irodalom:

  1. De Vlam K, Gottlieb AB, Mease PJ. Current concepts in psoriatic arthritis: pathogenesis and management. Acta Derm Venereol 2014;94:627–634
  2. Schett G, Elewaut D, McInnes IB, et al. Toward a cytokine based taxonomy. Nat Med 2013;19:822–824.
  3. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The Assessment of international SpondyloArthritis Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011;70:25–31.
  4. Helliwell PS, Taylor WJ. Classification and diagnostic criteria for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl II):ii3–ii8.
  5. Tinazzi I, Adami S, Zanolini EM, et al. The early psoriatic arthritis screening questionnaire: a simple and fast method for the identification of arthritis in patients with psoriasis. Rheumatology 2012;51:2058–2063.
  6. Coates LC, Walsh J, Haroon M, et al. Development and testing of new candidate psoriatic arthritis screening questionnaires combining optimal questions from existing tools. Arthitis Care Res 2014;66:1410–1416.
  7. Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C, et al: European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis 2012;71:4–12.
  8. VA Pharmacy Benefits Management Services. Biologics for psoriasis and psoriatic arthritis. Monograph with literature review. Veterans Administration 2013.
  9. Mease PJ, Signorivitch J, Yu AP, et al. Impact of adalimumab on symptoms of psoriatic arthritis in patients with moderate to severe psoriasis: a pooled analysis of randomized clinical trials. Dermatology 2010;220:1–7.
  10. Rudwaleit M, Van den Bosch F, Kron M, et al. Effectiveness and safety of adalimumab and history of anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Ther Res 2010;12:R117

A részletes irodalomjegyzéket a szerző megkeresés esetén rendelkezésre bocsátja.

Dr. Vereckei Edit , Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés