hirdetés
hirdetés
2020. november. 26., csütörtök - Virág.
hirdetés

A tetracyclinek bizonyítottak legtöbbet

Az acne kezelése szisztémás antibiotikumokkal

Az acne a pilosebaceus rendszer krónikus, gyulladásos, recidiváló betegsége, az egyik leggyakoribb serdülőkori bőrbetegség. Az antibiotikum-kezelés elsődleges célja a Propionibacterium acnes visszaszorítása, a baktériumok számának és aktivitásának, azaz az enzimtermelésnek a csökkentése.

hirdetés

Az acne bőrtünetei sokszínűek: enyhe, középsúlyos és súlyos kórformák is kialakulhatnak, sőt, az arci lokalizáció mellett nem ritka a mellkas, a vállak és a hát érintettsége sem. A kórkép multifaktoriális pathomechanizmussal jellemezhető, etiológiájában a fokozott faggyúszekréció, a kóros follikuláris elszarusodás, a Propionibacterium acnes kolonizációja, az androgének és a gyulladás játszik fontos szerepet. Terápia szempontjából is ezekre a tényezőkre kell tekintettel lennünk, vagyis érdemes kombinált kezelést választanunk a hatékonyság eléréséhez.

Az acne vulgaris kezelésében körülbelül hat évtizede használják az orális antibiotikumokat, elsősorban középsúlyos acnés és/vagy lokális kezelésre nem reagáló betegeknél (1, 2). Az 1950-1970-es években, az acne terápiájában leginkábba tetracyclin és az erithromycin volt a választandó orális gyulladáscsökkentő (1–4). Idővel számos Propionibacterium acnes-törzs vált rezisztenssé az erithromycin- és tetracyclin-készítményekkel szemben, ami csökkentette e két hatóanyag terápiás alkalmazhatóságát. Ezért két "újabb generációs" tetracyclin jelent meg (1967-ben a doxycyclin, 1971-ben a minocyclin) a terápiás palettán (3, 5–11).

A doxycyclin és a minocyclin is széles körben javasolt szisztémás antibiotikum, leggyakrabban az acne vulgaris kezelésére, de gyakran ajánlják egyéb, nem fertőző, gyulladásos bőrbetegségben, mint például a rosacea, valamint számos fertőző bőrbetegségben is (7, 11).

Az Amerikai Egyesült Államokban végzett felmérés szerint a bőrgyógyászok által felírt 8 153 961 antibiotikumrecept 38%-a doxycyclin, míg 30%-a minocyclin volt (12). Ez utóbbi hazánkban nincs forgalomban.

Antibakteriális és gyulladáscsökkentő hatás

Az antibiotikus kezelés elsődleges célja a Propionibacterium acnes visszaszorítása, a baktériumok számának és aktivitásának, azaz az enzimtermelésnek a csökkentése. Elsősorban az acne gyulladásos formáinál hatásosak, a comedókra nem hatnak. Az antibiotikumoknak az antibakteriális hatás mellett gyulladáscsökkentő hatásuk is van: csökkentik a proinflammációs citokinek termelését, csökkentik a kemotaxist, kedvezően befolyásolják a macrophagok működését, és a gyulladást mérséklő hatás akkor is érvényesülhet, ha a baktériumok száma nem csökken a remélt mértékben (13). A hatásosság előfeltétele, hogy a gyógyszermolekula bejusson a follikulusok lipidgazdag miliőjébe, vagyis lipidoldékony legyen. A kezelés történhet orálisan, tabletta formájában és/vagy helyi készítményekkel (oldatok, gélek, krémek). Számos készítmény nem jut el a szőrtüszőbe, például a penicillinek és származékaik, ezért az acne kezelésére ezek az antibiotikumok alkalmatlanok (13).

Az effektivitás attól is függ, hogy meddig tart a kezelés, ezért a szisztémás antibiotikus terápia akár 2-3 hónapig is alkalmazható a megfelelő hatékonyság érdekében. A szisztémás antibiotikumok közül a tetracyclin-származékok (tetracyclin, doxycyclin, limecyclin, minocyclin) bizonyultak a leghatásosabbnak az acne kezelésében, a biztonságosság, a kiváló hatékonyság és a kedvező farmakokinetikai tulajdonságaik miatt. Az európai irányelv ajánlása alapján a második generációs antibiotikumokat érdemes előtérbe helyezni: a limecyclint 300 mg/nap, a doxycyclint 100 mg/nap dózisban (14). Súlyos vagy nagy kiterjedésű acne esetében a dózis akár kétszeresére is emelhető (15).

A szisztémás és lokális antibiotikumot is érdemes kombináltan alkalmazni egyéb készítményekkel (azelainsav, retinoidok) a hatékonyság fokozása érdekében, vagy a rezisztencia csökkentése miatt (benzoil-peroxid) (16, 17).

Tetracyclinek

A tetracyclinek széles spektrumú, poliketid típusú természetes antibiotikumok, amelyeket a Streptomyces baktériumtörzsek termelnek. A klórtetracyclint (1948) a Streptomyces aureofaciens, az oxytetracyclint (1950) a Streptomyces rimosus baktériumtörzsből szintézissel nyerték. A tetracyclinek alapváza: négygyűrűs (tetra+cyclin) okta-hidrotetracén (1. ábra). A D gyűrű aromás, a többi részlegesen telített. A különbség a tetracyclinek között az 5,6,7-helyzet szubsztituenseiben van (15). A legstabilabbak pH=3 körül. Így savas közegben (pH<2) a 6-OH-csoport lehasadása mellett aromatizáció történik, és anhidro-tetracyclinné alakul. A doxycyclin a tetracyclinek legstabilabb képviselője.

A tetracyclinek hatásmechanizmusa, hatásspektruma   

A tetracyclinek hatásmechanizmusa a riboszomális fehérjeszintézis gátlásán alapul. A tetracyclinek a riboszóma 30S alegységéhez kötődve megakadályozzák a bakteriális aminoacil-tRNS kötődését az mRNS-riboszóma komplexhez, és így gátolják a fehérjeszintézis során növekvő peptidlánchoz újabb aminosav hozzáillesztését. Terápiásan alkalmazott koncentrációkban toxikus hatásuk a bakteriális sejtekre korlátozódik. A tetracyclinek az elérhető plazma- és szöveti koncentrációban bakteriosztatikus hatásúak, és mind extracelluláris mind intracellularis kórokozók ellen hatásosak.

A tetracyclinek bevezetésük idején igen hatékonyak voltak a Gram-pozitív baktériumok közül a staphylococcusok, streptococcusok ellen, ma ezen törzsek 30-40%-a rezisztens. A Gram-negatívok közül az Escherichia coli, a klebsiellák, az enterobacterek 30%-a, a Proteus mirabilis több mint 90%-a rezisztens. A Haemophilus influenzae viszonylag érzékeny maradt (6% rezisztens). Ezzel szemben a tetracyclinek változatlanul hatékonyak a Chlamydiák, Mycoplasmák, Rickettsiák, Treponemák, az Erlichia-, Actinomyces israelii-, Pasteurella multocida-, Vibrio-törzsekkel szemben. A rezisztencia mértéke a mindennapi gyakorlatban legfontosabb baktériumok között olyan magas, hogy a tetracyclinek ismeretlen kórokú lázas állapotok kezelésére már nem alkalmasak. Fontos gyógyszerek lehetnek viszont speciális szituációkban: atípusos pneumoniákban (Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis), Lyme-kór korai szakaszában, visszatérő láz (Borrelia recurrentis) esetén, brucellosisban, tularaemiában, actinomycosisban, sőt (mefloquinrezisztens P. falciparum lehetősége esetén) malariaprofilaxisra is alkalmasak (15).

Mellékhatások

A tetracyclinek kémiai szerkezetük miatt kelátképzők, azaz több vegyértékű fémekkel oldhatatlan komplexet képeznek, amely rosszul szívódik fel. Emiatt vas-, magnézium-, kalcium- és alumíniumsókat tartalmazó készítményekkel (pezsgőtablettával) vagy gyomorsavcsökkentővel nem vehetők be, mert nem tud egyik sem felszívódni. A komplexképzés másik negatív következménye, hogy a növekvő csont kalciumához is kötődik, ami magzatban és 8 év alatti gyermekekben fog- és csontfejlődési zavarokat okoz. Ezért terhesek és kisgyermekek nem szedhetnek tetracyclint. Mind gyermekeknél, mind felnőtteknél (ugyanezen ok miatt) elszínezi és károsíthatja a fogzománcot. A tetracyclinek használata gyakran gyomor-bél rendszeri panaszokat, a nyelőcsőnyálkahártya-irritációt és fényérzékenységet is okozhatnak. A tetracyclinek alkalmazása mellett ritkán elszaporodhat a Clostridium difficile baktériumtörzs, és a toxinjai pseudomembranosus enterocolitist okozhatnak. Per os retinoidokkal alkalmazásuk ellenjavallt a koponyaűri nyomásfokozódás veszélye miatt (15).

Limecyclin

A limecyclin széles spektrumú, a félszintetikus ciklinek családjába tartozó, tetracyclin típusú antibiotikum, amely a tetracylinek alapmolekulája legkésőbbi fejlesztéseként 1963 óta ismert a gyógyszerpiacon. Hatékonyabb felszívódása miatt kiváló választás középsúlyos vagy súlyos acne kezelésében, 4-12 hétig. Lipofil tulajdonságának köszönhető gyors felszívódása, ezért alacsonyabb dózisban is hatékony (300 mg/nap).

Szájon át történő adagolást követően a gyógyszer gátolja az érzékeny organizmusok (főként a Propionibacterium acnes) növekedését a bőr felszínén és csökkenti a szabad zsírsavak koncentrációját a faggyúban. Lehetséges, hogy a szabad zsírsavak csökkentése a faggyúban a triglicerideket szabad zsírsavakká alakító, lipáztermelő organizmusok gátlásának közvetett következménye, de lehetséges, hogy ezen organizmusok lipáztermelését közvetlenül gátolja.  Ugyanakkor egyéb mechanizmusok szerepe is feltételezhető, mivel az orális tetracyclinkezelés során az acne vulgaris klinikai javulása nem követi szükségszerűen a bőr bakteriális flórájának vagy a faggyú szabadzsírsav-tartalmának a csökkenését.

Összefoglalás

Az antibiotikumok antibakteriális és antiinflammatorikus tulajdonságainak köszönhetik az acne középsúlyos és súlyos formáiban való hatékonyságukat. Az acne kezelésében a tetracyclinek bizonyítottak legtöbbet. A rezisztencia csökkentése érdekében hosszú távú, de 3 hónapnál nem hosszabb szisztémás terápia szükséges. Az acne vulgaris kezelésében, az effektivitás fokozása céljából az orális antibiotikumokat érdemes kombinálni lokális készítményekkel, például lokális antibiotikummal, benzoil-peroxiddal, lokális retinoiddal, azelainsavval.

Irodalom:

1. Del Rosso JQ. Oral antibiotics. In: Shalita AR, Del Rosso JQ, Webster GF (editors). Acne Vulgaris. London: Informa Healthcare; 2011. pp. 113-24.

2. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from the global alliance to improve outcomes in acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(Suppl 1):S1-S38. 

3. Del Rosso JQ, Kim GK. Optimizing use of oral antibiotics in acne vulgaris. Dermatol Clin 2009;27:33-42.

4. Tan AW, Tan HH. Acne vulgaris: a review of antibiotic therapy. Exp Opin Pharmacother 2005;6:409-18. 

5. Leyden JJ. The evolving role of Propionibacterium acnes in acne. Semin Cutan Med Surg 2001;20:139-43. 

6. Eady AE, Cove JH, Layton AM. Is antibiotic resistance in cutaneous propionibacteria clinically relevant? Implications of resistance for acne patients and prescribers. Am J Clin Dermatol. 2003;4:813–831.

7. Leyden JJ, Del Rosso JJ, Webster GF. Clinical considerations in the treatment of acne vulgaris and other inflammatory skin disorders Cutis 2007;79(6S):9-25. 

8. Ross JI, Snelling AM, Carnegie E, et al. Antibiotic-resistantacne: lessons from Europe. Br J Dermatol 2003;148:467-78. 

9. Bowe WP, Leyden JJ. Clinical implications of antibiotic resistance: risk of systemic infection from Staphylococcus and Streptococcus. In: Shalita AR, Del Rosso JQ, Webster GF (editors). Acne Vulgaris. London, United Kingdom: Informa Healthcare; 2011. pp. 125-33.

10. Leyden JJ, Del Rosso JQ. Oral antibiotic therapy for acne vulgaris: pharmacokinetic and pharmacodynamic perspectives. J Clin Aesthet Dermatol. 2011;4:40-7. 

11. Kim S, Michaels BD, Kim GK, Del Rosso JQ. Systemic antibacterial agents. In: Wolverton SE (editor). Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2013. pp. 61-97. 

12. Sanchez G. Presented at Scientific Panel on Antibiotic Usein Dermatology (SPAUD); September 6, 2014; Las Vegas, Nevada.

13. Török L. Az acne antibiotikus kezelése: régi terápia újabb szempontokkal. Bőr és Vener Szemle 2008;84(4):103-6.

14. Nast A, Dréno B, Bettoli V, et al. European evidence-based (S3) guidelines for the treatment of acne. JEADV 2012; 26(Suppl 1):1-29.

15. Ochsendorf F. Systemic antibiotic therapy of acne vulgaris. J Dtsch Dermatol Ges 2006;4(10):828-41.

16. Dréno B, Bettoli V, Ochsendorf F, et al. An expert view on the treatment of acne with systemic antibiotics and/or isotretinoin in the light of the new European recommendations. Eur J Dermatol 2006;16: 565-571.

17. Katsambas A, Papakonstantinou A.: Acne systemic treatment. Clinics in Dermatol 2004;22:412-8.

18. Dréno B, Kaufmann R, Talarico S, et al. Combination therapy with adapalene-benzoyl peroxide and oral lymecycline in the treatment of moderate to severe acne vulgaris: a multicentre, randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol 2011;165(2):383-90.

19. Bossuyt L, Bosschaert J, Richert B, et al. Lymecycline in the treatment of acne: an efficacious, safe and cost-effective alternative to minocycline. Eur J Dermatol 2003;13(2):130-5.

20. Grosshans E, Belaïch S, Meynadier J, et al. A comparison of the efficacy and safety of lymecycline and minocycline in patients with moderately severe acne vulgaris. Eur J Dermatol 1998;8(3):161-6.

Dr. Irinyi Beatrix PhD, bőrgyógyász, allergológus, immunológus szakorvos
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés