hirdetés
hirdetés
2020. július. 14., kedd - Őrs, Stella.
hirdetés

A biomarker-kutatás és a gyógyszerfejlesztés várható irányai

A személyre szabott medicina jövőképe II. rész

hirdetés

A biomarkerek szerepe

A személyre szabott orvoslás kialakulásához és elterjedéséhez nélkülözhetetlen volt az ún. biomarkerek jelentőségének felismerése. Az új megközelítéshez új validált módszerek kellenek: ahhoz, hogy a terápiára jól reagáló és kevesebb nem kívánt mellékhatással gyógyuló betegcsoportokat azonosítani tudjuk, szükség van az adott speciális betegpopuláció sajátosságának meghatározására. A biomarkerek szűkebb értelemben olyan diagnosztikus eszközök, amelyekkel a gyógyszerre adott terápiás válasz megjósolható. A biomarkerek azonosítása vezetett el a személyre szabott orvoslás irányába: segítségükkel jól meghatározott betegcsoportok kezelése vált lehetővé. A legtöbb, már a mindennapi klinikai gyakorlatban is használt biomarkert az onkológia területén találunk.

Bár régóta ismertek az egy-egy betegcsoportra specifikus biomarkerek, elterjedésüket az tette lehetővé, hogy a múlt század 80-as éveitől rendelkezésre állnak olyan új, hatékony, nagy felbontóképességű screening-technikák, amelyek segítségével lehetővé vált a hipotézismentes biomarker-azonosítás és az ezen alapuló új terápiás lehetőségek feltérképezése. Ezt felgyorsította az ezredforduló óta a sejt- és molekuláris biológiai eszközök további fejlődése, amely azt eredményezte, hogy a robusztus diagnosztikus eszközök már a klinikai vizsgálat során és a klinikai gyakorlatban is alkalmazásra kerültek.

A biomarkerek lehetővé teszik a célzott terápia alkalmazását, aminek pedig éppen olyan népbetegségekben van előnye, ahol nagy a variabilitás és a bizonytalanság, hiszen a biomarkerek segítségével kiszűrhetjük azokat, akik reagálnak az adott terápiára, illetve információt nyerhetünk a potenciális mellékhatásokról is.

A biomarkerek fajtái

Többféle biomarkert ismerünk, amelyek eltérő terápiás konzekvenciát hordoznak. A tágabb értelemben vett biomarkerek lényegi különbözőségére az alábbi felosztás világít rá a legjobban (3. ábra).

Farmakodinámiás biomarker: inherensen korrelál a betegség patomechanizmusával. Olyan értékelést tesz lehetővé, amely a terápiás beavatkozást követően megmutatja a biológiai válasz bekövetkeztét az adott betegen, és segíti a dózispredikciót a preklinikai szaktól a klinikai használatig. Igazolja a hatásmechanizmust az adott biomarkerrel rendelkező betegcsoportban, és így validálja a klinikai végpontot, alkalmas az ún. „proof of principle” vizsgálatok optimális tervezésére. Farmakodinámiás biomarkerek például a gyulladásos folyamatok markerei (C-reaktív protein, IL-6), Alzheimer-kórban az fMRi, a tau- és phospho-tau protein változásai.

A surrogate vagy helyettesítő végpontok a farmakodinámiás biomarkerek egy alcsoportjának tekinthetők, jól korrelálnak a klinikai kimenettel. Gyakori surrogate végpont a Hb1Ac a diabéteszes retinopátiát és neuropátiát illetően, a koleszterol- (HDL, VDL, VLDL) szint a miokardiális infarktust, stroke-túlélési időt illetően, a HIV RNS és a CD4 az AIDS túlélési idejét tekintve.

Prognosztikus biomarker: a kimenetel valószínűségével asszociál, azaz a betegség kimeneteléről ad információt, függetlenül a specifikus kezelés jellegétől, meglététől (pl. a daganat proliferációs képessége). Ilyenek a génmintázatcsipek (Oncotype, Mammaprint), illetve az amiloid béta peptid prodromális Alzheimer-kórban. A kezelés hatásossága vagy hatástalansága és a biomarker-pozitivitás között nincs kölcsönhatás.

Prediktív biomarker: magába foglalja a relatív érzékenységet vagy rezisztenciát egy adott terápiára. Előrejelzi a különböző terápiák eltérő hatásait a kimenetelre. Ellentétben a prognosztikus biomarkerrel, a kezelés és a prediktív biomarker között van kölcsönhatás, így a kezelés és a biomarkerek együttes alkalmazása (ún. társdiagnosztikumok) hasznosak lehetnek a megfelelő, specifikus terápia kiválasztásánál.

Fontos egymástól megkülönböztetni a prognosztikus és a prediktív biomarkereket. A prognosztikus markerek jelzik a valószínűsíthető kimenetelt – pl. a daganat kiújulása, túlélés –, függetlenül attól, hogy a beteg milyen kezelést kap. Ezzel ellentétben a prediktív markerek jelzik a válaszadás (hatékonyság/mellékhatás) valószínűségét egy adott kezelésre. A társdiagnosztikumok alkalmazására hatásosság tekintetében a legjobban ismert példa a monoklonális antitest trastuzumab, amely a mellrákos betegek azon 25 százalékában hat –  50 százalékkal csökkenti a kiújulás esélyét –, akikben a HER2 gén overexpressziója okozza a tumoros elfajulást. Ezekben a betegekben a trastuzumab blokkolja a gén által termelt fehérje kóros működését. A mellékhatást tekintve a legismertebb példa a kolorektális tumor kezelésére használt irinotecan alkalmazásakor fellépő neuropátia, amely homozigóta UGT1A*28 genotípusú betegekben jelentkezik, így ennek a prediktív biomarkernek a vizsgálata előrejelzi a terápia biztonságát.

Célzott, aktív, összehangolt

A személyre szabott egészségügy a jelenlegi egészségügyi változások kulcsfontosságú tényezője. Több ok miatt is szükségessé vált elterjedése – az egyik az egészségügyi nyomás: a haszon/kockázat arány javítása, a másik a gazdasági nyomás: az ár/érték arány javítása.

A személyre szabott medicina mindkettőt lehetővé teszi. Elterjedése inkább evolúciós jellegű lesz, mint forradalmi. Az egészségügyi döntéshozás a költségkeret-szemlélettől a költséghatékonyság irányába mozdul el, tudományos szinten a betegségek patofiziológiájának pontosabb megértése elősegíti a terápiás redukcionizmus helyett a célzott terápia elterjedését, és mindezek hatósági háttere a passzív regulációtól az aktív szabályozás irányába mozdul el.

A hatékonyságot és biztonságosságot előrejelző diagnosztikus eszközök használatával lehetőség nyílik a megfelelő gyógyszer kiválasztására és a betegség monitorozására, azonban nem szabad alábecsülni az előttünk álló módszertani nehézségeket, valamint az eddig nem felismert etikai kérdéseket. A személyre szabott medicina paradigmájának kiteljesedése érdekében az összes ipari, akadémiai, betegszervezeti, szakpolitikai résztvevőnek összehangoltan kell fellépnie.

 

A cikk első részéért kattintson IDE

dr. Németh György
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune X. évfolyam 12. szám)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés