hirdetés
hirdetés
2020. június. 02., kedd - Kármen, Anita.
hirdetés

Megzavart belső óra

A melatonin szerepe az „óraműben”

A biológiai óra megzavarása, többek között az éjszakai műszakban végzett munka vagy a jetlag sok ember alvásának a nyugalmát rabolja el. Emellett egyre több vizsgálat mutat rá arra, hogy a cirkadián ritmus megzavarása számos egyéb, az egészségre kifejtett káros következménnyel járhat.

hirdetés

Reggel ébredünk, este álmosodunk, éjjel alszunk… Napi ciklikusság jellemzi a fiziológiás funkciókat, így a hormonelválasztást, a vérnyomás szabályozását vagy az emésztést is (1. táblázat). Mindebben lényeges szerep jut a szervezet valamennyi sejtjének napi ciklusát szabályozó melatoninnak. A melatonin (N-acetil-5-metoxi-triptamin) az evolució egyik nagy túlélője, ami a baktériumoktól és gombáktól kezdve az állati és az emberi szervezetben is megtalálható. A molekulát 1958-ban írták le először, miután szarvasmarha tobozmirigyéből sikerült extrahálni a vegyületet. Ekkor úgy vélték, hogy a békák és halak bőrét világosító hatású anyag bizonyos bőrgyógyászati kórképek kezelésében nyerhet jelentőséget. Csak a ’70-es években derült ki a napi biológiai ritmus irányításában betöltött kulcsszerepe, amelyik funkcióját ma már elsőként kapcsoljuk a melatoninhoz.

A hipotalamusz nucleus suprachiasmaticus régiójában található mintegy 20 000 sejtből álló sejtcsoport a belső óra központja, ami a retinában található – a csapoktól és pálcikáktól eltérő – mintegy tíz éve felfedezett, speciális fotoreceptoroktól kapja a fénytől és sötétségtől függő, melatoninszekréciót szabályozó jeleket. Az éjjeli sötétség hatására a melatonin elválasztása fokozódik, és fordítva, a nappali világosság hatására csökken, abbamarad. Érdekes módon az emberi szervezet a természetes fényforrásoktól elzárva is majdnem tökéletesen megtartja a természetes, napi ritmusát – csak annak az időtartama nem pontosan egy naptári napnak felel meg, hanem 24 óra és 11 percnek adódik.Bár a cirkadián ritmus szabályozásában a fény és sötétség ciklusok váltakozása a leginkább meghatározó, ezek mellett a környezeti hőmérséklet, a fizikai aktivitás, a stressz, illetve az étkezések ideje is befolyással van a napi ritmusra.


1. táblázat. A cirkadián ritmussal együtt változó fiziológiai jellemzők (1)

Idő

Fiziológiai jellemző

02:00

Legmélyebb alvás

04:30

Legalacsonyabb testhőmérséklet

06:45

Legnagyobb mértékű növekedés a vérnyomásban

07:30

Melatoninszekréció abbamaradása

08:30

Intenzívvé váló bélmozgások

09:00

Legnagyobb mértékű tesztoszteronszekréció

10:00

Legnagyobb éberség

14:30

Legjobb koordináció

15:30

Legrövidebb reakcióidő

17:00

Legjelentősebb mértékű kardiovaszkuláris tevékenység és legnagyobb izomerő

18:30

Legmagasabb vérnyomás

19:00

Legmagasabb testhőmérséklet

21:00

Melatoninszekréció megindulása

22:30

Bélmozgások mérséklődése

 

Mára a kutatók már azonosítottak néhány olyan gént, amelyek által kódolt fehérjék a cirkadián ritmus betartásáért, illetve annak exogén faktorok általi megzavarása esetén, annak a helyreállításáért felelnek. Egerekkel végzett kísérletek erősítik meg az E4-BP1 fehérje szerepét, aminek a hiánya a cirkadián ritmus megzavarását követő gyorsabb „normál vágányba” való visszatéréshez vezet. A humán vonatkozásokat tekintve úgy tűnik, hogy ennek a fehérjének kiemelkedő szerepe lehet az időzóna-átugrásokkal járó utazások, valamint az éjjeli műszakban végzett munka okozta időzavar kezelésében is. Miközben „fiziológiásan” általában heteket vesz igénybe egy új időzóna megszokása, addig a BP1-fehérjének a hiányában akár a felére csökkenhet az adaptációhoz szükséges idő (1).

A belső óra „ellenségei”: kávé és e-book

A melatoninelválasztás ritmusát számos tényező zavarhatja meg. Ezek közül néhányat (pl. kávézás) szándékosan alkalmazunk az elalvás késleltetésére, míg mások (pl. információtechnológiai eszközök esti alkalmazása) észrevétlenül okozhatnak alvással kapcsolatos problémákat.

A kávézás közismerten ébren tart. Nemrégiben a biológiai óra vonatkozásában mindezt számszerűsítették is: egy dupla eszpresszókávé az elalvás előtt 3 órával elfogyasztva mintegy 40 perccel tekeri vissza a belső óra kerekét, azaz hatására 40 percet késik a melatoninelválasztás csúcsa (2).  

Elgondolkodtató, hogy naponta több órát töltünk el fényt emittáló készülékek, laptopok, táblagépek, okostelefonok vagy e-bookok nézésével, miközben alig ismert, hogy mindez hogyan befolyásolja a melatoninelválasztást, az elalvást és az alvásminőséget.

Egy friss vizsgálat eredményei alapján, ha lefekvést megelőzően négy órán át e-bookot olvas valaki, akkor az az olvasás időtartama alatt gátolja a tobozmirigy késő esti időszakra jellemző melatoninelválasztási csúcsát, és az e-book olvasóinál 1,5 órával tolódik el a melatoninelválasztási csúcs a papírformátumú könyv olvasóihoz képest. Az e-könyvet olvasók körében hosszabb időt vesz igénybe az elalvás, mint az ugyanannyi ideig nyomtatott könyvet olvasóknál. Lényeges, hogy az e-book és számos elektronikai eszköz által emittált fényfotonok jelentős részének a hullámhossza a rövidebb hullámhossztartományba esik (kb. 400-500 nm), ami nagyobb mértékű eltolódást okoz a cirkadián órában, mint az ugyanakkora fotonszámú, nagyobb hullámhosszúságú fény. Ez nem új keletű felismerés: tudott az, hogy a rövid hullámhosszúságú kék fény jelentősebben fokozza az éberséget, mint a nagyobb hullámhosszúságú vörös fénykomponensek (3).

A belső óra megzavarása súlyos következményekkel járhat

Ha valakinél felcserélődik az éjszaka és a nappal, netán az egyik a másik rovására megnyúlik, annak számos következménye lehet. A cirkadián ritmus megzavarása, az azzal járó alvászavarok, illetve immunrendszer-gyengülés, illetve számos krónikus betegség kialakulása közötti kapcsolat széleskörűen vizsgált terület, és bebizonyosodni látszik, hogy az éjszakák megzavart nyugalma anyagcserezavarokkal, illetve szív- és érrendszeri problémákkal is kapcsolatba hozható (4, 5).

A több műszakban végzett munka, ami mintegy 50%-kal növeli az insomnia gyakoriságát, egyúttal az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának a kockázatát is növeli (4). A normál munkarendben és a több műszakban dolgozóknál a túlsúlyosak aránya jelentősen eltér egymástól: 34,7, illetve 47,9%. Emellett azok, akik már több mint öt éve váltott műszakban dolgoznak, magasabb mortalitási kockázatnak vannak kitéve, beleértve a kardiovaszkuláris elhalálozást is (5). Számokkal kifejezve: felborult cirkadián ritmussal összefüggő alvászavarok esetén a szívinfarktus kockázata 2–2,6-szeresére, a stroke-é mintegy 1,7–4-szeresére nő. Az éjjeli (mesterséges) fények nemkívánatos biológiai következményeire már az Egészségügyi Világszervezet (WHO) is felhívta a figyelmet, amikor az éjszakai munkavégzéssel összefüggő fényexpozíciót a potenciális karcinogének csoportjába sorolta.

Az állatkísérletes és humán vizsgálati eredmények rámutatnak arra, hogy a cirkadián ritmus perturbációja elősegíti a daganatok kifejlődését, progresszióját (6). Bebizonyosodott, hogy a belső óra megzavarása két tumorszuppresszor gén funkciójának megváltozását is okozza. A Bmal1 és az általa aktivált Per2 gén által kódolt fehérjék számos cirkadián ritmus által szabályozott biológiai folyamat irányításáért felelnek, köztük a sejtosztódásért és a metabolizmusért, amik a tumorok kialakulásában is döntő fontosságúak (6). A Bmal1 és a Per2 által kódolt fehérjék aktivitása napi fluktuációkkal jellemezhető, ami a fényesség és sötétség ciklusok megzavarása folytán zavart szenved. 

Egerekkel végzett kísérletek alapján a 12 óra világosság és 12 óra sötétség ciklusok periodikus változásának a megzavarása (2-3 naponta beiktatott extra 8 órás világos szakaszokkal) gyorsabb növekedésű és agresszívebb tumorok kifejlődéséhez vezet. A Bmal1, illetve Per2 knock-out egereknél az említett gének és az általuk kódolt fehérjék hiánya az egyébként normális megvilágítási ciklusok alkalmazása esetén is a normálisnál gyorsabb tumornövekedést okozott. Ezek a pluszmegvilágítással járó kísérleti körülmények leginkább a jetlag okozta időzónazavarhoz, valamint az éjszakai műszakkal járó napi ritmus megzavarásához hasonlíthatók. Valószínű, hogy az állatkísérletes eredmények humán vonatkozásban is irányadók; ugyanis humán tüdődaganatos minták esetén a kutatók a fiziológiásnál alacsonyabb Bmal1 és Per2 expressziót írtak le – hasonlóképpen, mint egyéb, a cirkadián ritmus szabályozásában fontos szerepet betöltő géneknél (6).

Úgy tűnik, hogy a nők sokkal érzékenyebbek a belső óra megzavarására, mint a férfiak. Bár mind az erősebb, mind a gyengébb nem képviselői fáradtságról és kedvetlenségről számolnak be, amikor a 24 órás normál napi ritmusukat mesterségesen, laboratóriumi körülmények között 28 órásra nyújtják, az objektív vizsgálati eredmények alapján a nőknél markánsabban jelentkeznek a kifáradás jelei (7).

A szervezet belső órájának javítása: a melatonin terápiás alkalmazása

A melatoninnak a cirkadián ritmus szabályozásában és az elalvásban betöltött szerepét megismerve, a vegyület exogén adagolásával az insomniák bizonyos típusainak az orvoslására és az időzóna-átugrásokkal járó zavarok kezelésére is lehetőség nyílik.

A mindennapi gyakorlatban a melatonin elsősorban az időskorúak és a gyermekek insomniáinak a kezelésében, illetve a normálisnál hosszabb cirkadián ritmussal rendelkezők belső órájának a „javításában” kap szerepet. Bár a legkülönfélébb alvászavarok kezelésében voltak próbálkozások a melatoninnal, a mentális problémákra, illetve fejlődési zavarokra visszavezethető alvási nehézségek kezelésében való eredményességét támasztja alá a legerősebb evidencia. Példaként említhetők az autista gyermekek, akiknél a normálisnál alacsonyabb melatoninszintek jellemzők. Esetükben a melatonin meghosszabbítja az alvással töltött időt, és csökkenti az alvás közbeni ébredések számát. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy betegség, illetve gyógyszermellékhatás okozta alvászavarok kezelésénél a melatonin nem bizonyul hatásosnak. Magyarországon a melatonin 2, illetve 3 mg hatóanyag-tartalmú gyógyszerei vannak forgalomban, amiket az elalvás tervezett időpontja előtt 1-2 órával kell bevenni (8).

A melatonin több mint a cirkadián ritmus szabályozója

Az elmúlt évtizedek kutatásai rámutattak arra, hogy a melatonin a cirkadián ritmus szabályozásán túl egyéb funkciókat is betölt a szervezetben. A melatonin egyéb hatásaival kapcsolatos kutatások nagy része még gyermekcipőben jár, a melatonin farmakoterápiás alkalmazhatóságát illetően ígéretes perspektívát jelenthet az, hogy a tobozmirigyben termelt hormon (8, 9):

  • Antioxidáns – ami különösen lényeges annak ismeretében, hogy a melatonin könnyen átjut a sejtmembránokon és a vér-agy gáton.
  • Az immunrendszer szabályozásában tölt be – egyelőre részleteiben nem ismert – szerepet. Kimutatott, hogy a citokinek termelődésének serkentése révén antiinflammatorikus tulajdonságú.
  • Bizonyos neurodegeneratív betegségekkel (pl. Parkinson-kór) szemben protektív hatása lehet.
  • A zsírsejtek működését befolyásolhatja.
  • In vitro kimutatták kelátképzését fémionokkal (alumínium, kadmium, réz). A komplexképződés in vivo jelentősége nem ismert, feltételezhető, hogy a melatonin a fémek okozta mérgezések megelőzésében tölt be szerepet.

Felhasznált irodalom

(1) http://www.medicalnewstoday.com/articles/265234.php?sr; 2016. aug. 3.

(2) http://www.medicalnewstoday.com/articles/299638.php?sr; 2016. aug. 3.

(3) http://www.medicalnewstoday.com/articles/287377.php?sr 2016. aug. 3.

(4) http://www.medicalnewstoday.com/articles/294022.php; 2016. aug. 3.

(5) http://www.medicalnewstoday.com/articles/295320.php ; 2016. aug. 3.

(6) http://www.medicalnewstoday.com/articles/312064.php; 2016. aug. 3.

(7) http://www.medicalnewstoday.com/articles/309243.php; 2016. aug. 2.

(8) www.pharmindex-online.hu; 2016. aug. 4.

(9) http://www.medicalnewstoday.com/articles/232138.php; 2016. aug. 4.

Dr. Dóczi István, szakgyógyszerész
a szerző cikkei

(forrás: Pharma Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés