hirdetés
hirdetés

Már a kezelés tervezésekor figyelembe kell venni a kardiovaszkuláris rizikófaktorokat

A daganatellenes terápiák kardiológiai mellékhatásai és kezelésük

A daganatellenes kezeléssel összefüggésben egyre nagyobb jelentőségre tesz szert a szív- és érrendszeri mellékhatások előfordulása. Ma már ismert a gyógyszeres és irradiációs kezelések okozta szívizom-károsodás folyamata, jelentősége, a kardiotoxicitás vizsgálati protokollja, a korai, szubklinikus eltérések detektálása, a preventív és kuratív gyógyszerek, ami jelentősen meghatározza a későbbi életkilátásokat.

hirdetés

Az elmúlt évtizedekben a daganatellenes kezelések fejlődésének köszönhetően jelentősen emelkedett a tumoros betegséget túlélők száma. Ugyanakkor az újonnan felfedezett daganatos betegek száma is fokozatos növekedést mutat. Az Amerikai Egyesült Államokból származó adatok szerint az 1990-es években a daganatmortalitás mintegy 20 százalékkal csökkent (220/100 000 betegről 175/100 000-re), míg ugyanebben az időszakban a túlélők száma 7 millióról 12 millióra növekedett. Európában például 2012-ben 464 000 új emlőrákos beteget diagnosztizáltak, és ebben a betegcsoportban az ötéves túlélés már 79% lett. A Surveillance, Epidemiology and End Results programban (SEER) egy 1988−2001 között 51 264 emlőrákos beteg körében végzett felmérés szerint lényegesen többen haltak meg cardiovascularis okból, mint az alapbetegség miatt (1727 vs. 1340). Az örvendetes hosszú távú túlélés azonban megnövekedett szívelégtelenség-, koszorúérbetegség- és stroke-rizikóval jár. Összességében mintegy nyolcszoros kardiovaszkuláris rizikónövekedést mutattak ki. Ezek az adatok egyértelműen rámutatnak arra a tényre, hogy a daganatos betegek kezelése során a kardiotoxikus szerek kései hatását is figyelembe kell venni. Ez természetesen nemcsak a kemoterápiás és biológiai, illetve hormonkészítmények megfelelő alkalmazását jelenti, hanem a betegek körültekintő kivizsgálását (a kardiovaszkuláris rizikó felmérése, a társbetegségek kezelése) és követését is. Mindezekkel a kérdésekkel egy új határterületi tudományág, az onkokardiológia foglalkozik.

A daganatellenes kezelés okozta kardiotoxicitás

A konvencionális kemoterápia és a targeted terápia egyértelműen emeli a szívizomsejtek direkt károsodásának rizikóját, balkamrai diszfunkciót, későbbi szívelégtelenséget okozva. Növekedhet a kezelés okozta hypertonia, fokozódik a thromboemboliás események, ischaemiás történések valószínűsége, sőt leírtak akár életveszélyes ritmuszavarokat is. A különböző daganatellenes gyógyszerek és a sugárkezelés ezen az öt fő támadásponton keresztül fejtheti ki káros hatását a szívre és az érrendszerre. Bár a mellékhatások egy része irreverzibilis és progresszív kardiovaszkuláris betegséghez vezet, számos esetben csak átmeneti diszfunkciót tapasztalunk, kései kóros működés nélkül.

A különböző daganatellenes kezelések kardiális mellékhatásai


A daganatellenes kezelés okozta kardiotoxicitás (chemotherapy-related cardiovascular disease, CTRCD) leggyakoribb formája a myocardiumkárosodás, a balkamrai diszfunkció (LVD). Ennek sokszor kései, olykor évekkel, évtizedekkel később megjelenő következménye a szívelégtelenség. A különböző gyógyszerkészítmények eltérő arányban vezetnek szívelégtelenséghez. Ez a hatásuk számos tényezőtől függ (kumulatív dózis, az infúzió sebessége, kombinációban adás, előzetes keringési betegség, magasabb életkor).

A különböző daganatellenes szerek szívelégtelenséget (HF) okozó hatása

A tumoros betegek kezelésének fontos része az irradiációs terápia. Az utóbbi években vált nyilvánvalóvá, hogy a korszerű sugárforrások és besugarazási technika (3D planning) ellenére is számolni kell az ionizáló sugárzás okozta káros kardiális és vaszkuláris hatásokkal. A besugárzás hatására mind makrovaszkuláris (cholesterol plakk és thrombosis), mind mikrovaszkuláris (csökkent koronáriaáramlás, ischaemia, fibrosis) károsodás megfigyelhető. A besugárzás lokalizációjától függően kell számítani az érintett érszakasz károsodására. A bal emlő, illetve a mediastinum irradiációja esetében a szív erei érintettek, így ischaemiára utaló tünetek, angina pectoris, akut koronáriaszindróma, infarktus léphet fel, de az atherosclerosis folyamata mindenképpen felgyorsul. Ezekben a betegekben évekkel később az átlagpopulációval összehasonlítva sokkal nagyobb arányban alakul ki koronáriabetegség. A perifériás erek érintettsége a besugárzás helyétől függően lehet:

− fej és nyak besugárzása esetén: cerebrovascularis történés/TIA, carotisbetegség,

− supraclavicularis és mediastinalis besugárzás esetén: cerebrovascularis történés/TIA, carotisbetegség, az a. subclavia érintettsége,

− hasi és kismedencei besugárzás esetén: a veseartéria érintettsége, PAD.

A kardiotoxicitás kimutatása

A daganatellenes terápiák okozta kardiotoxicitás észlelése évtizedekkel ezelőtt, az 1960-as években az antraciklinkezelés okozta szívelégtelenség felismerésével kezdődött. Sokáig csak a tünetek megjelenése jelentette a diagnózist. Az echokardiográfia 1980-as évekbeli térnyerésével a bal kamra szisztolés funkciójának (LVEF) mérése már nagy előrelépés volt, és a mai napig fontos paramétere a kardiotoxicitás kimutatásának. Az alapkutatások fejlődése és a randomizált, kontrollcsoportos, multicentrikus vizsgálatok eredményei révén vált nyilvánvalóvá, hogy a kardiotoxicitás előrejelzése döntő fontosságú a beteg későbbi életkilátása szempontjából. A kemoterápia direkt hatása következtében sérülnek, károsodnak a myocardium sejtjei. Ez bizonyos biomarkerek felszabadulásával jár (troponinok), akár már a kezelést követő órákban. Később a myocardium egésze sérül, deformálódik, amely hetekkel-hónapokkal később tünetmentes vagy tüneteket okozó balkamrai diszfunkciót okoz. A folyamat utolsó, akár évek múlva kialakuló szakasza a manifeszt szívelégtelenség és a következményes halál.

Ennek a folyamatnak a pontosabb megismerése alapjaiban változtatta meg a kardiotoxicitás diagnózisának módszereit. A legújabb ajánlásokban már erre a patomechanizmusra építik a diagnosztika módszereit. A kezdeti lépés minden esetben még a kezelés megkezdése előtt a daganatos beteg kardiovaszkuláris rizikójának felmérése, a rizikóállapot meghatározása. Az ismert rizikófaktorok (meglévő kardiovaszkuláris betegség, életkor, nem, dohányzás, egészségtelen táplálkozás, nagy testsúly és magasvérnyomás-betegség, hypercholesterinaemia) mellett figyelni kell a kardiotoxicitással összefüggő rizikófaktorokra is. Ide tartozik a tervezett gyógyszer típusa (például antraciklin), a magas kumulatív dózis, a gyors infúzió, a veszélyes gyógyszer-kombináció (például antraciklin + trastuzumab), a mellkasi irradiáció, az ismert szívelégtelenség vagy a balkamrai diszfunkció. A kezelés előtt és az onkoterápia során végig szem előtt kell tartani e rizikófaktorok menedzselésének szükségességét. Kardiotoxikus szerrel történő kezelés előtt el kell végezni a szükséges alapvizsgálatokat: EKG, részletes kardiológiai vizsgálat, echokardiográfia. A patomechanizmust ismerve kell dönteni a lehetséges kardiotoxicitás korai kimutatására használható módszerekről. Az ESMO 2012-es ajánlása meghatározza a troponinvizsgálat alkalmazását és az echokardiográfiák időzítését is. A kiindulási LVEF-mérés után a kardiális funkció rendszeres monitorozása szükséges a kezelés alatt, valamint bizonyos gyógyszerek esetében a későbbiekben is. A legújabb állásfoglalás szerint a diagnosztikai stratégia legfontosabb része az esetleges szubklinikus szívizom-károsodás korai kimutatása, mivel csak az időben észlelt korai lézió kezelésével lehet a kései, sokszor már irreverzibilis állapotot megelőzni. A vízválasztó a LVEF esetében az 53 százalék, amennyiben ez alá csökken, vagy ha 10 százalékot meghaladóan csökken az EF, definitív károsodással számolhatunk. Fontos eszközünk a korai károsodás igazolásában a myocardium deformálódását jelző globális longitudinális strain (GLS) mérése. Ennek 15 százalékot meghaladó változása egyértelművé teszi a korai károsodást. A módszert a troponinemelkedés mérésével érzékenyíthetjük.

A kardiotoxicitás kezelése

A korábbiakban említettük, hogy fontos szerepe van a megelőzésnek. Ezen nemcsak a rizikófaktorok azonosítását és kezelését kell érteni, hanem a kemoprevenció elvét is. Vagyis, a magasabb rizikójú betegnek a lehető legkisebb toxikus hatású tumorkezelést kell adni. Ebben a tekintetben is nagyon fontos az onkológus és kardiológus együttműködése. Számos randomizált vizsgálatban igazolták egyes szerek hatékonyságát a kardiotoxicitás megelőzésében, csökkentve a szívizom későbbi szisztolés és/vagy diasztolés károsodásának rizikóját. Bizonyíték van a béta-blokkolók közül a carvedilol és a nebivolol, az ARB-k közül a telmisartan és az ACE-gátlók közül az enalapril preventív hatására. De kisebb esetszámú vizsgálatok eredményei felvetik a sztatinok és az aldoszteronantagonisták védő szerepét is. A preventív hatás igazolására számos jelenleg is zajló vizsgálat (MANTICORE-101, PRADA, ICOS-ONE) eredményeit várjuk. A már kialakult CTRCD kezelésére egyelőre limitált ismeretek állnak rendelkezésre. Elsősorban a nagy betegszámú, randomizált vizsgálatokból kieső betegek szívelégtelensége kezelésének adataira támaszkodhatunk. Az eddigi eredmények arra mutatnak, hogy az antraciklin okozta CTRCD kezelésében az enalapril és a carvedilol vagy a bisoprolol alkalmazásával lehet a legjobb eredményt elérni a balkamrai funkció javításában.

Irodalomjegyzék

1. Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, et al. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology. Mayo Clinic Proc 2014; 89(9):1287−306.

2. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy. Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004; 109(25):3122−31.

3. Minotti G, Salvatorelli E, Menna P. Pharmacological foundations of cardio-oncology. J Pharmacol Exp Ther 2010; 334(1):2−8.

4. Iliescu CA, Grines CL, Herrmann J, et al. SCAI Expert consensus statement: Evaluation, management, and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory (endorsed by the cardiological society of India, and sociedad Latino Americana de Cardiologıa intervencionista). Catheter Cardiovasc Interv 2016; 87(5):895−9.

5. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7):vii155−66.

6. Plana JC, Galderisi M, Barac A, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014; 27(9):911−39.

7. Curigliano G, Cardinale D, Dent S, et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin 2016 Feb 26. doi: 10.3322/caac.21341. [Epub ahead of print]

Dr. Nagy András Csaba, Uzsoki Utcai Kórház, I. Belgyógyászati, Kardiológiai Osztály, Onkokardiológiai Endovaszkuláris Centrum
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés